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Farmacología Cardiovascular 29

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  • Riesgo
  • Arterial
  • Angiotensina
  • D
  • Fisiologia
  • Tratamiento
  • Diagnostica
  • Cardiaca
Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

inmune, páncreas,

inmune, páncreas, corazón y otros. En el riñón, en este caso, además de la gran producción endócrina de calcitriol en el túbulo proximal, los podocitos tienen la capacidad de sintetizar calcitriol para uso propio y expresan tanto 1- alfahidroxilasa como VDR (5, 6). La relación entre vitamina D y SRAA La renina es el paso limitante en la cascada del SRA para generar angiotensina II, un potente vasoconstrictor, que promueve también inflamación, fibrogénesis, hipertrofia y proliferación celular. Los factores fisiológicos que influyen en la producción y liberación de renina por las células yuxtaglomerulares son la presión renal de perfusión, la carga tubular de sodio y la actividad nerviosa simpática (7, 8). La relación entre vitamina D y SRA, sugerida desde hace décadas, ha sido bien demostrada en estudios experimentales. Li y colaboradores demostraron la regulación endócrina negativa del 1,25 (OH) 2D3 sobre la producción de renina en ratones genéticamente modificados, con bloqueo de VDR. Los ratones presentaron un aumento de la expresión del gen de renina, manteniendo un nivel normal de electrolitos en plasma. El aumento de la renina generó un incremento de angiotensina II en plasma, de la ingesta de agua y de la reabsorción intestinal de sodio con desarrollo de HTA, poliuria e hipertrofia cardíaca (9). En ratones knockout para VDR y 1-a-hidoxilasa (la enzima que se requiere para la biosíntesis de 1,25 (OH) 2D3), se generó HTA e hipertrofia miocárdica, por activación inapropiada del SRA. En un estudio con ratones genéticamente modificados, con bloqueo de 1-a-hidroxilasa, estos desarrollan hiperreninemia, HTA e hipertrofia cardiaca como resultado de la up-regulation de la renina, revirtiendo el cuadro con la administración de 1,25 (OH) 2D3 exógena (10, 11). En ratones diabéticos, el tratamiento combinado con losartán y paricalcitol previno el desarrollo de albuminuria, restaurando la barrera de filtración glomerular con marcada disminución de la glomeruloesclerosis; esto ocurre, al menos en parte, al evitarse el aumento compensatorio de la renina (12). En un modelo de ratones transgénicos con sobreexpresión de VDR humano se demostró, trabajando sobre células productoras de renina, que la supresión de la expresión de renina por la vitamina D, en vivo, es independiente del calcio y la hormona paratiroidea (13). La actividad plasmática de renina y los niveles en sangre de angiotensina II y en sangre y orina de aldosterona se encuentran marcadamente elevados en ratones con bloqueo de VDR; desarrollando los mismos HTA, hipertrofia cardiaca y poliuria. Esta última aparece como resultado de la sobrehidratación por la up-regulation de la renina en el sistema nervioso central y la activación cerebral de SRA (10, 14, 15, 16). En ratas con HTA que desarrollaron hipertrofia ventricular izquierda se realizó un tratamiento con paricalcitol, losartán, doxecalciferol o la combinación de losartán / paricalcitol y losartán / doxecalciferol. La monoterapia con paracalcitol o doxecalciferol redujo la hipertrofia ventricular izquierda tan efectivamente como el losartán en monoterapia; pero los tratamientos combinados lograron mejores resultados. Más Figura 2 16 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 29 | Marzo de 2015 aun, al aumento compensatorio renal de renina fue bloqueado en el tratamiento combinado (17). El conocimiento de los efectos moleculares de la vitamina D sobre el SRA ha sido más robusto desde el descubrimiento del ligando VDR que suprime la transcripción del gen de la renina mediante el bloqueo de la actividad de AMPc en el gen promotor (18). Ha sido demostrado que 1,25 (OH) 2D3 inhibe el gen de renina a través de las vías de señales de AMPc. El AMPc, a través de señales vía proteína kinasa A (PKA) es la principal señal intracelular que estimula la producción de renina en las células yuxtaglomerulares, actuando a través de elementos de respuesta (CRE) localizados en genes promotores que interactúan con miembros del factor de transcripción familiar ATF/CREB/CRENbzip. El AMPc se une a PKA y esto permite, a nivel intranuclear, la fosforilación de CREB en serina 133 y CREM en serina 117, resultando en un reclutamiento de coactivadores CBP/p300 que promueven la transcripción del gen de la renina. La 1,25 (OH) 2D3 es un regulador endócrino negativo de la producción de renina, actuando a través de vías de señales de AMPc, bloqueando la formación del complejo CRE-CREB- CBP; de esta manera se detiene la transcripción de la renina. Este sería, al menos en gran parte, el mecanismo por el cual se plantea el uso de vitamina D y sus análogos como inhibidores de la producción de renina (8) (Figura 2). La homeostasis de la producción de renina es mantenida a través de un feedback negativo mediado por el receptor AT1. La inhibición del SRA (inhibidores de renina, ACE, inhibidores ARB) disrupciona el feedback generando un aumento de la producción de renina. La vitamina D y sus análogos bloquean la inducción de renina compensatoria en tratamientos combinados. Estudios clínicos y epidemiológicos En el análisis de datos del NHANNES III se encontró una relación inversa entre niveles de vitamina D circulantes y presión arterial sistólica: los niveles bajos de vitamina D se asociaron con mayor riesgo de padecer HTA. La evaluación de datos del NHANNES III en un estudio transversal evidenció la asociación de niveles bajos de vitamina D con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo HTA, en la población adulta, con niveles significativamente más bajos de 25OHD en mayores de 60 años, mujeres, obesos, hipertensos y diabéticos (19, 20). Figura 3 Modificado de Nephrol Dial Transplant 2012;27(Supple 4):iv17–iv21. Editorial Sciens | 17

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