Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.
paciente que tuvo el
paciente que tuvo el primer evento del seguimiento. Además existe variabilidad significativa en el tratamiento y criterio de hospitalización de la IC en diferentes regiones del mundo, así como en los días de internación. En los ensayos clínicos actuales de IC aguda se consideran como puntos finales escalas de disnea (que pueden ser subjetivas y acarrean sesgo de recuerdo o de inducción), y de “empeoramiento de la insuficiencia cardíaca” (cuando se requiere escalar el tratamiento con dosis crecientes de diuréticos o inicio de soporte inotrópico y respiratorio), así como puntos finales “renales” como volumen urinario, variación de los niveles de creatinina, cistatina C, urea, o de la tasa de filtrado glomerular. A pesar de los avances en fármacos para el tratamiento de la IC descompensada, la mortalidad intrahospitalaria de la misma permanece elevada, siendo de aproximadamente 10 % de acuerdo con los diferentes registros internacionales, independientemente de la fracción de eyección. Mecanismos adaptativos del miocardio insuficiente Una vez instalada la noxa miocárdica, entran en juego diversos mecanismos adaptativos con el fin de mantener una perfusión orgánica adecuada. Sin embargo, algunos de estos mecanismos sostenidos en el tiempo pueden provocar un mayor daño. Los mecanismos activados son: el sistema adrenérgico, esteroides y mediadores de inflamación, sistema renina angiotensina aldosterona, endotelinas, vasopresina, y péptidos natriuréticos. Sistema adrenérgico La hipotensión funciona como un gatillo al ser sensada por barorreceptores, que transmiten el estímulo hacia el sistema nervioso central, donde se da inicio a la descarga de neurotransmisores hormonales derivados del aminoácido tirosina (Tirosina → tirosina hidroxilasa → L-DOPA → DOPA decarboxilasa → Dopamina → Dopamina beta hidroxilasa → Noradrenalina → Feniletanolamina N metiltransferasa → Adrenalina) que cumplen efectos tanto a nivel central como sistémico, donde son liberados desde la médula suprarrenal y desde los ganglios periféricos del sistema simpático (órganos de Zuckerkandl), y provocan, entre otros efectos, TABLA 1 vasoconstricción, taquicardia sinusal, y estimulación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). Utilizan para estos propósitos los receptores alfa-1 (vasos, acoplado a proteína Gq) y beta-1 (miocardio, aparato yuxtaglomerular, SNC, acoplado a proteína Gs). La vasoconstricción sostenida provoca en ciertos casos un aumento excesivo en la poscarga. La estimulación de los receptores beta miocárdicos genera aumento de la frecuencia cardíaca (con el fin de mejorar el volumen minuto), provocando aumento del cronotropismos evidenciado como taquicardia sinusal y en los casos de estimulación excesiva taquiarritmias supraventriculares. Estas frecuencias cardíacas elevadas pueden provocar por sí mismas daño miocárdico (taquimiocardiopatía). Tal es así que se ha planteado el efecto deletéreo de la frecuencia cardíaca elevada, y se planteó como diana terapéutica la reducción de la velocidad de descarga de las células del nódulo sinusal con diversos fármacos (bloqueantes cálcicos, betabloqueantes, digoxina, amiodarona, y más recientemente ivabradina) Otro fenómeno destacable es el circuito de los receptores beta-1, que pertenecen a la superfamilia de receptores de siete asas transmembrana, y se encuentran acoplados a proteína Gs, que estimula a la adenilatociclasa para transformar ATP en AMP cíclico y este estimular el aumento del calcio intracelular. Durante la estimulación crónica, se produce una desensibilización al efecto adrenérgico mediante internalización del receptor beta y además su desacople de la proteína Gs. Este fenómeno sería el que justifica (al menos en parte) fisiopatológicamente el empleo de betabloqueantes (BB) en el tratamiento crónico de la IC, ya que como respuesta a ese efecto se produce up regulation de los receptores. El aumento del automatismo, del dromotropismo y del batmotropismo predisponen a la aparición de taquiarritmias ventriculares pudiendo estas modificar drásticamente el pronóstico del paciente. Dentro de las respuestas centrales al estrés, además de activar la vía adrenérgica a nivel del locus ceruleus, también se produce a nivel tuberoinfundibular liberación de vasopresina (Arginina-vasopresina, AVP, hormona antiduirética, ADH), con el fin de aumentar la resistencia vascular periférica y retener agua en el organismo (a través de sus efectos a nivel tubular renal sobre las aquaporinas, mediados por los receptores V2). Niveles de acción Receptores Enzimas catalíticas Canales de membrana Segundos mensajeros Efectores celulares Estrategias farmacológicas Betabloqueantes y agonistas, alfa bloqueantes, antagonistas AT1, antagonistas vasopresina, agonistas BNP, antagonistas endotelina IECA, inhibidores neprilisina Bloqueantes cálcicos, bloqueantes corriente If, digitálicos Estimulantes adenilato ciclasa, inhibiores de fosfodiesterasas, y de proteinquinasas Estimulantes de miosina, sensibilizadores al calcio, moduladores metabólicos Se clasifica aquí a los fármacos en insuficiencia cardíaca de acuerdo con su sitio de acción. IECA= inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. AT1= receptor tipo 1 de angiotensina II. 8 | Editorial Sciens
farmacología cardiovascular 30 | Mayo de 2015 Sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) A más de medio siglo de su descubrimiento, en la actualidad se reconocen una gran cantidad de mediadores en este sistema. Básicamente, diversos estímulos como carga de sodio que llega a la mácula densa, el sistema adrenérgico a través de los receptores beta1, y el barorreceptor intrarrenal, son estímulos para la liberación hacia el torrente sanguíneo de renina y sus propéptidos (prorenina, preprorenina), que poseen actividad catalítica pero además receptores propios. Al clivar a la globulina hepática angiotensinógeno genera un decapéptido con moderado efecto vasoconstrictor (angiotensina 1). La enzima conversora de angiotensina (ECA, también llamada quininasa 2) que se encuentra a nivel endotelial pero predominantemente en la vasculatura pulmonar, cliva al péptido generando la Ang 1-8 (angiotensina II), la cual mediante sus receptores (ATR1) provoca una potente vasoconstricción, y además estimula la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal. El aumento sostenido de angiotensina II también genera activación de fibroblastos del tejido intersticial aumentando la cantidad de colágeno extracelular y la consiguiente fibrosis intersticial. Si bien existen otros receptores para angiotensina (ATR1 a 4), el involucrado en la activación del SRAA es el ATR1. La aldosterona, con estructura mineral ocorticoide, cumple funciones principalmente a nivel renal en el túbulo colector, donde genera retención hidrosalina con el fin de aumentar el volumen plasmático. Sin embargo, se han descripto también SRAA tisulares, hallándose por ejemplo en el miocardio. La aldosterona se une a su receptor intracelular e induce o reprime la expresión de ciertos genes que codifican, por ejemplo proteínas de membrana que forman canales de membrana como la bomba Na+K+ATPasa a nivel de la cara basolateral del túbulo renal, y los antiportes H+K+ y Na+K+ en las células accesorias y principales del túbulo colector. Se ha demostrado que puede inducir también la expresión de proteínas de la subunidad alfa del canal de potasio Ikr (canal HERG Human-ether –a-go-gorelated gene, KCNH2), atribuyéndole un potencial riesgo proarrítmico así como un efecto antiarrítmico a los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, eplerenone). Se ha descripto en pacientes con insuficiencia cardíaca un fenómeno llamado “escape de aldosterona”, ya que la angiotensina II no es el único gatillo para su liberación, sino que los elevados niveles de ACTH, así como la hiperkalemia, provocan liberación de aldosterona. Un efector final de la vía del SRAA es la estimulación de la síntesis y secreción de endotelinas, potentes vasoconstrictores (que desarrollaremos más adelante). La fibrosis intersticial a nivel miocárdico es uno de los determinantes de la rigidez (responsable parcialmente de la alteración en la relajación, falla diastólica), y de la alteración macroestructural con alteración de los movimientos contráctiles habituales del ventrículo izquierdo (punta a base, septum pared posterior, y torsión). A nivel auricular ocurre un fenómeno similar, predisponiendo a la génesis de la fibrilación auricular, presente hasta en un tercio de los pacientes con IC crónica. Es por estos motivos que la fibrosis es un punto subrogante objetivo de la terapéutica de la IC. Los inhibidores del SRAA-endotelina, poseen efectos antifibróticos, generando efectos benéficos a largo plazo, que se traducen en reducción de arritmias, mejora en los parámetros hemodinámicos, reducción de hospitalizaciones y de mortalidad. Péptidos natriuréticos-acuaréticos En respuesta al estiramiento y la sobrecarga sistólica se liberan desde miocardiocitos especializados en la síntesis hormonal los péptidos ANP y BNP, así como el propéptido NTproBNP (extremo amino terminal). Desde el endotelio vascular se libera CNP, y a nivel tubular renal urodilatina. Todos estos poseen efecto vasodilatador y natriurético, siendo sus análogos o los inhibidores de su degradación potenciales targets terapéuticos en la IC (ver más adelante). Otro mecanismo activado como respuesta a la insuficiencia cardiaca es la liberación desde la hipófisis de hormona antidiurética (ADH, AVP), la cual provoca vasoconstricción y retención de agua a nivel tubular, ya que la unión de la hormona con su receptor V2 induce la expresión de aquaporina-2, canal responsable de la reabsorción del agua tubular. Homeostasis del calcio El ciclo del calcio intracelular cumple un rol fundamental en los procesos de contracción y relajación miocárdica y también vascular. En el corazón, las concentraciones habituales de calcio libre dentro del miocardiocito son bajas, encontrándose este catión divalente tanto en el espacio extracelular como acumulado dentro del retículo sarcoplasmático. Luego de la despolarización con activación eléctrica de la membrana celular, incrementan las concentraciones de calcio intracelular, provocando que el antiporte 3Na+1Ca++ funcione inversamente, extrayendo el exceso de sodio hacia el espacio extracelular, e incrementando gradualmente las concentraciones de calcio (acople excitación-contracción). Esos incrementos de calcio intracelular provocan a través del canal/receptor de rianodina (RyR) la salida brusca de del calcio acumulado en el retículo, y este es el que se une a la troponina C, generando un cambio conformacional en la tropomiosina, con lo que los entrecruzamientos actinomiosínicos se hacen más fuertes. Este efecto es modulado fisiológicamente por adrenalina, de la siguiente manera: adrenalina → receptor beta → proteína Gs → Adenilato ciclasa → AMPcíclico → Proteín quinasa C → Fosforilación y activación de canales de calcio tipo L de la membrana externa y del canal de calcio RyR de la membrana del retículo sarcoplasmático. Actualmente entendemos que la relajación es un fenómeno activo. Por un lado, el calcio sale a extracelular a través de canales de membrana ATP dependientes, y por el otro, se Editorial Sciens | 9
