farmacología cardiovascular 31

farmacología cardiovascular 31 | Agosto de 2015 (tolerancia) y farmacocinéticas (vida media corta) son limitaciones relevantes para su uso. Nitroprusiato, a diferencia de los previos, es un dador directo de ON, actuando preponderantemente a nivel arterial, con reducción marcada de la poscarga. Vida media ultracorta, administración parenteral exclusiva, y efectos adversos serios en agudo y crónicos hacen que se restrinja su uso únicamente a casos seleccionados de insuficiencia cardiaca aguda asociada a hipertensión o en ciertas valvulopatías agudas descompensadas. Antagonistas de la vasopresina Tolvaptán es un antagonista del receptor de vasopresina V2, generando aumento de la permeabilidad al agua a ese nivel. La vasopresina (hormona antidiurética) se sintetiza en hipotálamo y se libera a circulación desde la neurohipófisis, siendo uno de los mediadores de la respuesta central al estrés, ya que el principal estímulo es las CRH (CRF, corticotrophin release factor). Esta hormona peptídica se une a sus receptores V2, presentes en el túbulo colector renal, y genera aumento del calcio intracelular con la consecuente movilización de vesículas que contienen canales de membrana para pasaje de agua (acuaporinas 2) en la cara luminal de la célula tubular renal. Luego el agua pasa al intersticio a través de otros canales (acuaporinas 4), los cuales son constitutivos. Luego de su administración se observa un aumento del volumen diurético, y en pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca descompensada una mejoría en las escalas de disnea sin tener esto impacto en puntos finales duros como hospitalizaciones o mortalidad. Lixivaptán es otro derivado no peptídico, que inhibe al receptor V2. En un estudio en fase 2 disminuyó el peso corporal, y los síntomas de insuficiencia cardiaca. Diuréticos El aumento de las precargas a valores máximos lleva al estiramiento miofibrilar con el consecuente empeoramiento en la contractilidad (ley de Frank-Starling). Por esto, los fármacos con efecto diurético tienen utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada que evidencien signos de sobrecarga hídrica. Los diuréticos de asa (furosemida, torasemida) son los que más eficacia poseen, ya que actúan a nivel del túbulo contorneado proximal. Se ha descripto que la furosemida además de inhibir el antiporte Na-K-2Cl, inhibe a la enzima encargada de degradar las prostaglandinas (prostaglandina deshidrogenasa, PGDH) ejerciendo un rol venodilatador con rápida mejora en las precargas incluso antes de evidenciarse su efecto diurético. No es el objetivo de este trabajo extendernos en cuanto a la farmacología de los diuréticos. Antagonistas de receptor A1 de adenosina La adenosina a nivel renal produce vasoconstricción de la arteriola aferente, con caída de la tasa de filtrado glomerular y del flujo plasmático renal, y con el consiguiente ascenso en los niveles de renina y reabsorción de sodio en el túbulo proximal. Es por eso que se plantea el uso de antagonistas del receptor A1 (tonapofilina, rolofilina) o agonistas parciales (BAY 1067197). Fármacos que modulan la homeostasis del calcio La neuregulina 1 (NRG-1) es una glucoproteína con funciones neuronales y miocárdicas, y se ha comprobado que induce entre otros procesos, la expresión de PP1, actuando a través de su receptor erbB (de la familia de receptores de factores de crecimiento epidérmicos, asociados a tirosina kinasa, que fosforilan residuos tirosina de diversos mensajeros intracelulares). El aumento de PP1 modula la interacción fosfolamban-SERCA2A, por lo que el uso de neuregulina recombinante humana (rhNRG) podría presentar efectos benéficos en la homeostasis del calcio intracelular, existiendo actualmente ensayos clínicos para evaluar su eficacia en este sentido. Caldaret (MCC-135) es otra molécula en investigación que modifica la homeostasis del calcio intraceluar actuando tanto a nivel del retículo sarcoplásmico (estimulando la internalización de calcio) como en la membrana externa (inhibiendo al antiporte sodio calcio). Istaroxime (ver inotrópicos). Moduladores metabólicos Trimetazidina Se trata de una molécula desarrollada hace más de 30 años, y comercializada como fármaco antianginoso. Ejerce su efecto inhibiendo la beta oxidación de ácidos grasos actuando a nivel mitocondrial (inhibe la coenzima-A tiolasa de ácidos grasos de cadena larga), generando un incremento de la vía oxidativa de la glucosa. De esta manera, se produce más cantidad de ATP a partir del oxígeno y la glucosa. El agregado de trimetazidina al tratamiento habitual de la insuficiencia cardiaca se asoció con mejoría en los volúmenes ventriculares, la fracción de eyección, y las concentraciones de BNP. Estos resultados provienen de un metaanálisis de ensayos clínicos pequeños, y de una cohorte retrospectiva, tanto en pacientes con cardiopatía isquémica como en otras cardiopatías. Perhexilina Inhibe a la carinitinapalmitoiltransferasa 1 (CPT1), reduciendo a nivel mitocondrial la oxidación de ácidos grasos y promoviendo la oxidación de la glucosa, con lo que logra una síntesis más eficiente de ATP. Su uso como antianginoso fue interrumpido por la aparición de efectos adversos serios como hepatotoxicidad y neuropatías periféricas, sin embargo, reevaluando las dosis utilizadas y mediante dosaje de niveles Editorial Sciens | 11

plasmáticos, estudios más recientes han demostrado un buen perfil de seguridad. En un ensayo clínico en pacientes con disfunción ventricular moderada a severa se demostró el beneficio de perhexilina (incremento de fracción de eyección y mejoría sintomática). Etomoxir Es otro inhibidor de CPT1, que se evaluó en pacientes con IC, pero que presentó efectos adversos serios (hepatotoxicidad en varios casos) por lo que nunca se realizaron ensayos a gran escala. L-carnitina La carnitina favorece la incorporación de ácidos grasos desde el espacio intracelular al interior de la mitocondria para ser oxidados. Se está evaluando en la actualidad su utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular. Triheptanoína El aceite triheptanoico es un triglicérido complejo que es dador de propionil coenzima A, brindando metabolitos al ciclo del ácido cítrico, con lo que se incrementa la síntesis de ATP. Ácido sulfhídrico (H2S) El H2S es un tercer mensajero gaseoso. Provoca estimulación del óxido nítrico sintetasa endotelial y angiogénesis. Los niveles bajos se correlacionan con severidad de la insuficiencia cardiaca y mortalidad. Se están evaluando en la actualidad dadores de H2S como el polisultionato de sodio (SG 1002) en pacientes con insuficiencia cardiaca. Ranolazina Esta molécula provoca una inhibición de los canales lentos de entrada de sodio de la membrana del miocardiocito, con lo que consecuentemente disminuye las concentraciones de calcio intracelular. Se encuentra en investigación su utilidad en pacientes con enfermedad coronaria, arritmias, diabetes, insuficiencia cardiaca con función ventricular preservada y deteriorada. Sin embargo, la metabolización microsomal a través del citocromo P 3 A 4 (con múltiples interacciones), y la prolongación del intervalo QT, han restringido su aplicación clínica. Taquicardia como diana terapéutica, rol de la ivabradina Como mencionamos en la primera parte de esta revisión, se ha demostrado una correlación entre frecuencia cardiaca y mortalidad, presentando los fármacos clásicos diversas limitaciones para su control óptimo (efecto inotrópico negativo de los bloqueantes cálcicos y beta bloqueantes en agudo, riesgo de bloqueo AV con bloqueantes cálcicos, beta bloqueantes, digoxina, amiodarona, así como otros efectos adversos no cardiovasculares serios). Se desarrolló una molécula llamada ivabradina, cuyo mecanismo de acción es el bloqueo selectivo de la corriente If del nódulo sinusal, responsable de la entrada lenta de sodio y calcio que provoca la despolarización diastólica espontánea de dichas células, elevando el potencial de membrana hasta el umbral gatillo para la apertura de otros canales. El efecto de la ivabradina se restringe únicamente al nódulo sinusal sin presentar por sí misma otros efectos hemodinámicos. Sin embargo, análisis subsiguientes ecocardiográficos preespecificados demostraron que a 8 meses del uso de la misma se produce un aumento en la fracción de eyección y reducción de los volúmenes ventriculares (sistólico y diastólico), mejorando el loop presión volumen. Estos efectos demuestran una correlación con la frecuencia cardiaca alcanzada, y son independientes del uso o no de betabloqueantes. El aumento del tiempo de llenado diastólico ejerce, además, un potencial beneficio como antianginoso, aumentando el tiempo de perfusión coronaria. Su buen perfil farmacocinético (administración oral dos veces al día en dosis crecientes 2,5 hasta 7,5 mg cada 12 h) y prácticamente nulos efectos colaterales (solo se han descripto fosfenos), la hacen una alternativa interesante en el tratamiento de la IC, tanto agregada al tratamiento beta bloqueante como en pacientes con contraindicaciones para dichos fármacos, siempre teniendo en cuenta que no ha demostrado efectos en prevención de arritmias ventriculares. Esta molécula fue aprobada para su uso en Europa y en Argentina, pero la FDA no aceptó su comercialización, basándose en ciertas cuestiones metodológicas del ensayo clínico. Inmunomoduladores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Glucocorticoides Los corticoides presentan receptores intracelulares, e inducen o reprimen la expresión de genes que codificarán proteínas. Como ejemplo, el aumento de cortisol en sangre induce la expresión del receptor del péptido natriurético auricular (ANP), en las células del endotelio vascular. En un ensayo clínico el uso crónico de prednisona en dosis bajas en pacientes con insuficiencia cardiaca “terminal” (estadio D de la AHA) con resistencia a diuréticos, produjo un incremento del flujo plasmático renal y en la tasa de filtrado glomerular, con un consiguiente incremento en el volumen urinario sostenido en el tiempo. Al inducir la expresión de lipocortina, los corticoides provocan una inhibición de la fosfolipasa A2, con reducción de mediadores de la inflamación como prostaglandinas y leucotrienos. Varios ensayos clínicos con distintas dosis de corticoides han demostrado resultados antagónicos, por lo que no son una alternativa terapéutica establecida en IC. Stresscopin (STC, JNJ-39588146), es un péptido de la familia del factor liberador de corticotrofina (CRF, CRH), que se une selectivamente a los receptores tipo 2 de CRF 12 | Editorial Sciens