farmacología cardiovascular 32 | Noviembre de 2015 primeros inhiben a la angiotensina formada por cualquier vía (Figura 4). También explican los beneficios de antagonistas de la aldosterona en insuficiencia cardíaca, hipertensión, rigidez arterial o incluso prevención de stroke. La ECA es una metalo-enzima que utiliza cinc y es en realidad una kininasa más que una “convertidora”. La mayoría de la enzima está fijada al endotelio de muchos tejidos, y por lo tanto, la AT-II puede producirse en muchos sitios como riñón, vasos sanguíneos, corazón, suprarrenales, o cerebro. No es específica de la AT-I pues su afinidad por la bradicinina es muy alta y permite su destrucción, siendo de trascendencia ante el aumento de esta cinina. El aumento de bradicinina por los iECA es una consecuencia importante y que explica no solo la presencia de algunos efectos colaterales como la tos y angioedema, sino que puede ser responsable de los efectos antihipertensivos, especialmente en los períodos agudos. Obviamente, los ARA no presentan efectos sobre esta cinina lo que explica su mejor tolerancia y efectos algo más tardíos. Las AT-III y AT-IV tienen gran importancia en fisiología y patología. La primera es formada fundamentalmente en cerebro y es formada desde la AT-II por acción de aminopeptidasas. La segunda (AT 1-7), de efectos vasodilatadores, antiproliferativos y antiarrítmicos y que actúa estimulando receptores AT4, es formada también desde la AT-II, pero por acción de la ECA2. También actúa sobre los receptores AT1 y AT2 y otro receptor denominado MAS (que parece ser receptor “huérfano”), relacionado con proteína G. Libera ON y eicosanoicos. Otro actor es la AT 1-9 formada directamente desde la AT I por la ECA 2 (no mostrada en la figura). La ECA2 es altamente específica para la AT-I y AT-II constituye un importante paso regulatorio. Se expresa predominantemente en endotelio coronario y de vasos intrarenales y en el epitelio de túbulos renales. No es inhibida por los iECA y no metaboliza a la bradicinina. También existen vías que pueden transformar directamente la AT-IV a partir de la AT-I sin que intervenga la ECA. Son diversas endopéptidas como la prolil endopeptidasa, la neprilisina o endopeptidasa neutral, enzima conversora de endotelina, etc. La neprilisina constituye un target farmacológico reciente para el manejo de la insuficiencia cardiaca. Receptores de angiotensina La AT II actúa sobre diversos receptores. El denominado FIGURA 3 Algunos componentes del SRAA AT1 es el más importante y hay 2 subtipos: AT1A y AT1B. Los receptores AT2 tienen menos expresión excepto en tejidos fetales, pero se inducen ante patologías como en corazón en el infarto de miocardio, en el cerebro ante accidentes cerebrovasculares o en piel ante lesiones cutáneas. Son más afines a la AT III que a la II. En general se describen para ellos acciones contrarios a los AT1 y su estimulación aparentemente mejoran mecanismos antihipertróficos y antifibróticos. Los efectos provocados por la estimulación del SRAA son muy amplios y van más allá de la modificación de sistemas por sus acciones específicas. El sistema puede modificar la interrelación de otros mecanismos de control como el SNS, endotelinas, sistemas de coagulación, inflamación, aterogénesis, etc. Los efectos provocados por la estimulación de los receptores AT1 y AT2 son sintetizados en la Tabla 1. Características de los receptores y transducción de señales Los receptores de angiotensina AT1 están relacionados con la proteína Gq que estimula la fosfolipasa C (FLC) (Figura 5). Esta forma desde el fosfatidilinositol (FIP2) inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El primero libera Ca2+ de reservorios con los efectos inmediatos de inotropismo, vasoconstricción, etc. y el segundo activa la protein cinasa C (PKC) con acciones funcionales y tróficas. También activan la fosfolipasa D (FLD) que cliva la fosfatidilcolina hacia DAG, vía importante para el mantenimiento de la acción cuando se agote el FIP2, pues la fosfatidilcolina es muy abundante. También puede activar en algunas células el AMPc y el GMPc La transcripción y síntesis de proteínas son elementos muy importantes e involucra una cascada de fosforilación de proteínas por kinasas como Src o Jak2. Al final de la cascada hay otras proteínas como STAT (Signal Transduction and Activation of Transcription), MEK y ERK (Extracellular signal- Regulated protein Kinase) que regulan la trancripción genética. Estas acciones pueden ser dependientes o independientes de la proteína G. Como se ve en la Figura 4 hay relacionados al receptor AT1 factores de crecimiento (EGF – Endotelial GF-, y VEGF – FIGURA 4 Mecanismos tisulares del SRAA EPs: Endopeptidasas; AP: Aminopeptidasa; CHYM: quimasas; NEP: endopeptidasa neutral. La inhibición de la ECA no inhibiría todos los efectos de la angiotensina/aldosterona por la producción de AT-2 por vías alternativas. La inhibición del receptor AT1 con ARA o del receptor de mineralocorticoides por antagonistas de la aldosterona permitirían bloquear el efecto final de los autacoides. Editorial Sciens | 13
TABLA 1 Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT1 Corazón: 1. Hipertrofia y remodelado miocárdico. 2. Fibrosis intersticial. 3. Aumento del inotropismo. 4. Arritmias. Vasos sanguíneos: 1. Vasocontricción de vasos de resistencia. 2. Hipertrofia, migración, fibrosis e hiperplasia vascular (remodelamiento arterial). 3. Disfunción endotelial. 4. Estimula la angiogénesis. 5. Síntesis de matriz extracelular. Riñones: 1. Vasoconstricción de la arteriola eferente (y menos de la aferente). 2. Aumento de la presión intraglomerular. 3. Proteinuria. 4. Crecimiento y fibrosis glomerular. 5. Mayor reabsorción proximal de sodio (independiente de aldosterona). 6. Inhibición de la liberación de renina. Arterias coronarias: 1. Disfunción endotelial con disminución de la liberación de NO. 2. Vasoconstricción coronaria. 3. Formación de radicales libres. 4. Aumento de la captación de colesterol, reacción inflamatoria e inestabilidad de la placa aterosclerótica. Por estrés oxidativo (disfunción endotelial/< ON): 1. Trombosis (PAI-1, activación de TF, agregación plaquetaria). 2. Inflamación (MPC-1, VCAM, ICAM, citokinas). 3. Vasoconstricción (endotelina, prostanoides, ON). 4. Proliferación y remodelación (factores de crecimiento). 5. Migración y activación de monocitos. Oxidación de LDLc. Diabetogénesis: 1. Interferencia con la señalización de la insulina. 2. Adipogénesis. 3. SNS, estrés oxidativo, flujo sanguíneo. Sistema nervioso central: 1. Estimula la sed. 2. Liberación de vasopresina – ADH. 3. Estimulación simpática central. Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT2 1. Vasodilatación. 2. Disminución hipertrofia y crecimiento celular. 3. Efecto proapoptótico y antiproliferativo. 4. Aumenta BK, ON y prostaglandinas renales. 5. Dilatación de la arteriola aferente. 6. Inhibición liberación de renina y aumento de la excresión de sodio. 7. Probable liberación de bradicinina con efecto vasodilatador. 8. Apertura de canales de K. 9. Diferenciación celular – angiogénesis. 10. Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y en daño vascular. 11. Falta de antagonismo con los ARA. Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT4 1. Papel como antifibrinolítico. 2. Aumenta el PAI-1 y fibrinógeno. 3. Falta de antagonismo por los ARA. Vascular Endotelial GF), cinasas de tirosina o integrinas que son liberados, sintetizados o aumentan la expresión de sus receptores por la AT1. Estos estimulan a su vez cascadas de fosforilación renal, vascular y cardíaca de modo que directa o indirectamente la activación de AT1 puede activar casi todas las proteínas de fosforilación. Se ha relacionado también al receptor AT1 con una regulación por insulina o LDLc. Esto puede indicar vías alternativas de desarrollo de enfermedad cardiovascular en hipercolesterolémicos o diabéticos. La internalización de los receptores es un paso importante en la terminación de la acción lo que puede estar regulada por los receptores AT2. Los receptores AT1 Y AT4 son capaces de ciclar desde la superficie celular hacia vesículas intracelulares durante su proceso activación/desactivación. Además de la propia angiotensina II, otros factores pueden disminuir la expresión de los receptores AT1 como estrógenos, óxido nítrico, hormona tiroidea y en forma interesante las estatinas, mientras que ARA, citoquinas, factores de crecimiento, progesterona, eritropoyetina, y como se ha mencionado, insulina y LDLc aumentan la expresión. Por su parte los receptores AT2 tienen como mediadores de transducción fosfatasas (con desosforilación), GMPc – ON – bradicinina, estímulo de la fosfolipasa 2 y aumento del ácido araquidónico. La angiotensina IV tiene un receptor especifico, el AT4 que es una “aminopeptidasa regulada por insulina”. Es un receptor enzimático (proteolítico) no relacionado a PG, relacionado con los efectos cerebrales de la AngIV y con sustratos como las encefalinas y ocitocina. SRAA e inflamación La angiotensina II es actualmente reconocida como un factor de crecimiento que regula el crecimiento celular y fibrosis, además de sus acciones conocidas. Está involucrada en todas las etapas del proceso inflamatorio (Figura 6). La angiotensina II aumenta la permeabilidad vascular que inicia el proceso inflamatorio, por liberación de prostaglandinas y factores de crecimiento endotelial. También contribuye al reclutamiento y activación de células inflamatorias celular por la regulación de moléculas de adhesión y quimiokinas. Otros mecanismos que regulan estos efectos proinflamatorios son el factor nuclear kappa-B (FN-B), la activación de AP-1 y segundos mensajeros como endotelina 1, la proteína G Rho y otras. También participa en la reparación tisular y remodelado por la regulación del crecimiento celular y síntesis de matriz. FIGURA 5 Transducción de señales del receptor AT I 14 | Editorial Sciens
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