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Farmacología Cardiovascular 36

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 35 | Noviembre de 2016 Figura 1 Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce una disminución en los niveles de LDLc en plasma (Figura 1). El avance en el conocimiento y estudio de los inhibidos de la PCSK9 fue vertiginoso. Hoy, solo una década después, tenemos en nuestro poder por lo menos tres moléculas en condiciones de ser utilizadas y algunas ya aprobadas en EE. UU. y Europa: alirocumab fue aprobado por la FDA el 24 de julio de 2015, y evolocumab fue aprobada el 27 de agosto de 2015. Un tercer fármaco, bococizumab, se encuentra actualmente en ensayos de fase 3. Las actuales indicaciones aprobadas por la FDA son como adyuvante de la dieta y la terapia con estatinas máxima tolerada para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica, que requieren la reducción del LDLc adicional. La FDA también aprobó evolocumab para su uso como un complemento a otras terapias de LDLc en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH) que requieren reducción adicional de LDLc. La redacción de la FDA: "el tratamiento con estatinas máximo tolerado" no es equivalente a "estatina intolerantes." Esta es una distinción importante en términos de cobertura y uso seguros. La determinación de la incapacidad de tolerar la terapia con estatinas es complejo y exige evaluar si los síntomas son reales o percibidos, así como si las terapias alternativas (es decir, el cambio a otra estatina, la dosificación alternativa, o el uso de la medicación sin estatinas) puede tratar la dislipidemia. La FDA evitó que incluyera el término "estatina intolerantes" en la etiqueta debido a preocupaciones de que este "podría promover una condición que no se entiende bien y animar a algunos pacientes a abandonar prematuramente las estatinas." En los estudios de preaprobación de los inhibidores de la PCSK9 hubo pocos efectos secundarios preocupantes o problemas de seguridad. Se notificaron reacciones del sitio de inyección, aunque los fármacos fueron tolerados con seguridad y eficacia similar entre los dos fármacos aprobados. Las moléculas de los medicamentos biológicos son complejas, por lo cual, su vía de administración en todos los casos es inyectable y la frecuencia semanal quincenal e incluso mensual, pero en este caso la dosis debe ser más elevada y la estabilidad de la curva de acción muestra mayor variabilidad. Los inhibidores de PCSK9 demostraron claramente reducir el LDLc en ensayos en fase3. El estudio ODYSSEY COMBO II en pacientes con alto riesgo cardiovascular y niveles elevados de LDCc asignó al azar, a pesar de las dosis máximas de estatinas, para alirocumab o ezetimibe (sobre un fondo de la terapia con estatinas). En la semana 24, del grupo alirocumab, observó una reducción del 50,6% en el LDLc en comparación con 20,7% para el grupo de ezetimibe. En el ensayo Gauss-2, los pacientes con alto riesgo cardiovascular que fueron estatina intolerantes fueron asignados al azar a evolocumab (140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales) o ezetimibe. Después de 12 semanas, la reducción de LDLc en los grupos evolocumab osciló entre el 53% y el 56% en comparación con el 37% - 39% de ezetimibe. Los inhibidores de PCSK9 también se investigaron en pacientes con HeFH. El ensayo ODYSSEY FH I y fase II FH incluyó a pacientes que tenían un control inadecuado de LDLc en la terapia con la dosis de estatina máxima tolerada. Los niveles de LDLc se redujeron en un 51,4% en la semana 24 y se mantuvieron en la semana 78. Del mismo modo, evolocumab demostró reducir los niveles de LDLc en aproximadamente un 60% a las 12 semanas en pacientes con HeFH que habían estado en regímenes estables de estatinas en el ensayo RUTHERFORD-2. Los inhibidores de PCSK9 pueden ser eficaces también en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que tiene actividad de receptor de LDL. En un estudio de 33 pacientes, evolocumab redujo el LDLc en un 30,9% a las 12 semanas en comparación con el placebo. En el ensayo ODYSSEY COMBO II, no hubo un exceso de eventos adversos emergentes del tratamiento con alirocumab. Los eventos adversos musculares se registraron en el 12% de los pacientes tratados con evolocumab en comparación con el 23% de los pacientes tratados con ezetimiba en el estudio de Gauss-2, sin diferencias en los eventos adversos emergentes o anormalidades de laboratorio entre los grupos de estudio y de placebo. En el estudio ODYSSEY FH I y II FH las reacciones en el sitio de la inyección se produjeron en el 12,4% y el 11,4% en comparación con el 11,0 y el 7,4% en los grupos de placebo, respectivamente. Nasofaringitis y los eventos adversos relacionados con los músculos son más frecuentes en los grupos evolocumab (9% y 5%) respectivamente, que en los grupos de placebo (5% y 1%) en el RUTHERFORD-2. Se plantearon dudas acerca de la posibilidad de efectos secundarios cognitivos con amplia reducción de los lípidos. Los efectos neurocognitivos reportados fueron mayores en el estudio ODYSSEY a largo plazo después de 78 semanas de Editorial Sciens | 11

tratamiento con alirocumab (1,2% frente a 0,5% para el placebo). En el ODYSSEY COMBO II se informaron eventos neurocognitivos en el 0,8% de los pacientes tratados con alirocumab y el 1,2% del grupo de ezetimiba. Los eventos neurocognitivos fueron reportados en menos del 0,2% de los pacientes, tanto en el evolocumab y placebo de la fase 2 y 3. La FDA solicitó que los efectos adversos neurocognitivos sean monitoreados y la función cognitiva debe ser evaluada en un subgrupo de participantes en estudios en curso a largo plazo desinhibidores de PCSK9. Estos datos de seguridad a largo plazo también informarán a los médicos en lo que se refiere a las reacciones de sitio de la inyección y el posible desarrollo de anticuerpos contra las drogas. Para el 2017 y 2018 tendremos los resultados de los estudios ODYSSEY OUTCOME FURIER y SPIRE I Y II que tienen el objetivo de responder estas dudas (Tabla 1). El costo de estos medicamentos es mayor a US$ 13,000 al año por paciente y su indicación es de por vida. A pesar de que no se han desarrollado para el tratamiento de la amplia gama de pacientes con niveles elevados de LDLc, sigue preocupando el costo a cargo de los pacientes, los seguros y el estado, pues aún no se determinaron sus beneficios de morbilidad y mortalidad y no existe una adecuada evaluación farmacoeconómica. En resumen, los inhibidores de PCSK9 son una nueva clase de fármacos muy potentes para la reducción del LDLc que pueden ofrecer tratamiento a un grupo de pacientes con hiperlipidemia genética que estén en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y no sean capaces de reducir su nivel de LDLc con las terapias existentes. Los ensayos clínicos en curso y los datos posteriores a la comercialización proporcionarán más información sobre cómo estos fármacos deben usarse en el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Mipomersen El mipomersen es un oligonucleótido no codificante contra el ARN mensajero de la apolipoproteína B-100 (Apo B100) y otras lipoproteínas aterogénicas. La ApoB100 tiene un papel crucial en la producción de las LDL. Al interferir el mipomersen con la síntesis de APOB100 impide que estas se carguen de lípidos en el hígado y se transformen en VLDL para luego de la acción de las lipasas terminar en LDL (Figura 2). Los estudios preclínicos también sugirieron que la inhibición de la apoB-100 se asocia con efectos antiinflamatorios. La biodistribución del mipomersen es amplia, alcanza su mayor concentración a nivel renal y hepático. En este último no produce inhibición del cito cromo P450, por lo que no se esperaría interacción con otras drogas hipolipemiantes como estatinas o ezetimibe. Posee una vida media que oscila entre 23 a 46 días, y su eliminación es principalmente renal. Los niveles de reducción del LDLc y Apo B100 dependen de la dosis y tiempo de tratamiento. Con una dosis de 200mg subcutánea semanal la reducción se observa en promedio a la 5ª semana de comenzado el tratamiento. Esta forma de dosificación surgió de los estudios de fase 2 que permitieron evaluar su seguridad y eficacia y así pudieron establecer los intervalos de administración. En todos los estudios la reducción del LDLc fue dosis dependiente y varió entre 24% en HFH y 47% en el estudio que evaluó a intolerantes a estati- Tabla 1 FOURIER, Evolocumab Inicio junio 2013 Fin enero, febrero 2018 Historia de enfermedad cardiovascular IAM, ACV, Angor. Alto riesgo para recurrencia LDL 70 mg/dl NO HDL 100 Atorvastatina 20 - 28 o equivalente 22500 con 9000 mayor de 65 años MCV, IM, ACV, Hospital Angina, revascularización 140 mg de evolocumab por vía subcutánea cada dos semanas o 420 mg una vez por mes SPIRE 1 y 2 Bococizumab Tiempo de inicio y final Inicio octubre 2013 Fin agosto 2017 Motivos de inclusión Alto riesgo para ECVA que recibe tratamiento para reducir LDL Parámetros de lípidos al ingreso mg/dl SPIRE I LDL 70 y 100 NO HDL 100 SPIRE II LDL 100 o NO HDL 130 Tipo y dosis de estatina NO ESPECIFICADO Número de pacientes SPIRE I 12000 SPIRE II 6300 Puntos finales primarios MCV, IAM ACV no fatal, internación por angina que requiere revascularización urgente. Régimen de dosis 150 mg cada dos semanas ODYSSEY OUTCOMES Alirocumab Inicio octubre 2012 Fin marzo 2018 Evento cardiovascular ocurrido dentro de las últimas 4 a 52 semanas LDL 70 NO HDL 100 o ApoN 80 Atorvastatina 40 u 80 Rosuvastatina 20 o 40 18000 MEAC, IAM, ACV, Angina inestable 75 a 120 mg cada dos semanas 12 | Editorial Sciens

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