Farmacología Cardiovascular 37

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farmacología cardiovascular 37 | Marzo de 2017 mente con drogas que se metabolizan por dichas enzimas. No se han descripto interacciones con estatinas, cimetidina, digoxina, glipizida, anticonceptivos o anticoagulantes orales, dextrometorfán, cafeína, tolbutamida o midazolam. Otros fármacos hipolipemiantes como el fenofibrato y el gemfibrozil pueden incrementar significativamente la concentración plasmática del ezetimibe, mientras que la colestiramina (al igual que los antiácidos) la disminuyen. En las mujeres y los ancianos la dosis recomendada de ezetimibe produce una concentración plasmática más elevada que la de los adultos varones. El área bajo la curva de la droga y su metabolito aumentan en forma significativa en la insuficiencia hepática, llegando en sus formas más severas a aumentar entre 3 a 6 veces. Como se desconoce el efecto farmacológico de este aumento del área bajo la curva es prudente no administrarlo en estos pacientes. La insuficiencia renal severa la aumenta solo 1,5 veces. Efectos sobre lipoproteínas de ezetimibe El ezetimibe como monoterapia reduce el LDLc en un 13- 20%, el colesterol No HDL del 14 al 19% y los TG en un 5-11%, mientras que aumenta los niveles de HDLc del 3-5%. Asociado a estatinas incrementa la reducción provocada por ellas en el LDL entre 12,1 y 13,8%, en los TG del 8,4% y en el incremento del HDL en 2,4%. Finalmente, la asociación con estatinas (dependiendo de qué estatina y de su dosis) provoca disminuciones en el LDLc entre 44 y 60%, en TG del 25 al 35% y aumento de HDLc entre 5-11% (12, 13, 14). De esta forma la combinación de 10 mg de ezetimibe con 10 mg de simvastatina tuvo la misma eficacia en reducir el LDLc que 80 mg de simvastatina como monoterapia (46 y 45 % respectivamente) (15). También reducen el CT y la Apo B. Las metas correspondientes a los niveles de LDLc fueron logradas con la asociación en el 76% vs el 27% con estatinas y placebo. Efectos adversos de ezetimibe Los efectos colaterales y la elevación de enzimas hepáticas y musculares no fueron diferentes a placebo y la tolerancia de la combinación fue igual a la de la estatina sola. Tampoco hubo evidencias de que el agregado de ezetimibe incremente los niveles de enzimas musculares o hepáticas. La causa de ello sea, tal vez, la limitada exposición sistémica de este fármaco. Se había mencionado en trabajos iniciales un aumento de la incidencia de cáncer y de diabetes con ezetimibe. Sin embargo, diversos estudios y metaanálisis desmintieron este hecho. Es categoría C en el embarazo, y solo debe ser usado si el beneficio potencial justifica el daño al feto. Utilidad clínica ezetimibe Varios ensayos clínicos controlados se realizaron evaluando los efectos del ezetimibe sobre puntos finales “duros” cuyos resultados se disponen en forma relativamente reciente. El estudio SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) aleatorizó en pacientes con estenosis aórtica por 4 años la combinación 10/40 de ezetimibe/simvastatina vs placebo (16). El tratamiento no modificó la progresión de estenosis aórtica (objetivo primario) aunque se redujeron los eventos cardiovasculares mayores, redujo el LDLc en 61%. Sin embargo, no se dispuso de una rama de estatina sola. El estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression), no encontró diferencias en el espesor íntima-media carotideo en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota tratados con 80 mg de simvastatina con 10 mg de ezetimibe o placebo (17). Por su parte, el estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) que aleatorizó ezetimibe/simvastatina 10/20 con placebo demostró un reducción significativa del 17% en eventos CV mayores en pacientes con enfermedad renal, sin demostrarse cambios en la progresión de enfermedad renal, el objetivo secundario (18). Al menos 1/3 de los pacientes discontinuaron el tratamiento, y como en el estudio SEAS no hubo una rama estatina sola, lo que limita la evaluación de los beneficios del ezetimibe. En 2012, Kouvelos investigó los efectos de rosuvastatina con o sin ezetimibe en los pacientes que se realizaban cirugía vascular. La tasa de eventos no fue reducida por la combinación en el primer mes, pero sí en forma subsecuente (19). El estudio reciente IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin EffIcacy International Trial), es el más grande en investigar el beneficio de un fármaco diferente a la estatina, asociado al tratamiento con ella (20). El mismo demostró que la combinación de simvastatina con ezetimibe fue superior en reducir eventos coronarios mayores (muerte CV, IM, admisión por angina inestable y revascularización coronaria o ACV) en pacientes de alto riesgo con síndromes coronarios agudos cuando se inician dentro de los 10 días (6,4 - 7,6 % menos de eventos en la rama activa a expensas de eventos no fatales fundamentalmente), además de los puntos secundarios (mortalidad global y cardiaca, y procedimientos de revascularización) y terciarios. Es interesante que el análisis de un subgrupo demostró mayores efectos en diabéticos. Además, es el primer estudio que demuestra las diferencia del ezetimibe asociado a estatinas; en los años anteriores se había aumentado la prescripción en forma importante (al menos en Estados Unidos), sin una demostración adecuada de beneficios más allá de puntos subrogantes (descenso del LDLc) debate que se incrementó luego de los resultados negativos del estudio ENHANCE. Sin embargo, se criticaron algunos aspectos del estudio. Si bien la reducción en los puntos finales fue estadísticamente significativa (32.7% vs 34.7%; HR= 0.936; CI= 0.89– 0.99; P=0.016), se debate sobre si esta diferencia tiene un impacto clínico de significación, especialmente por el hecho de que no hubo menos muertes en el grupo con la combinación. Otra duda es que se utilizaron estatinas de moderada intensidad (simvastatina 40 y 80 mg) mientras que las guías actuales recomiendan utilizar de alta intensidad en estos pacientes. También se cuestionó el hecho de que el 42% de la rama activa suspendió la combinación antes del fin del trabajo. Los aspectos de costo beneficio no están claros, aunque es un fármaco que está cerca de expirar la patente. Otra consideración importante es la reintroducción del concepto de que “cuando más bajo mejor”, que fue minimizado por las últimas guías. La indicación del ezetimibe en el IMPROVE-IT también se aleja de la vida real, ya que se administró aun a pacientes con LDLc bajo, que no lo recibirían de alcanzar las metas, logradas en muchos casos solo con la estatina. En 2015 fue publicado un estudio con IVUS que demostró que el ezetimibe asociado a atorvastatina induce mayor regresión de volumen de placa coronaria comparado con estatina sola (21). Ezetimibe en circunstancias especiales Existen algunas condiciones en las que la hipercolesterolemia no responde a drogas, lo que se asocia en algunos casos con aterosclerosis precoz. En los pacientes con hipercolesterolemia refractaria severa asociada a enfermedad coronaria y otros factores de riesgo y en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se evaluó la asociación de ezetimibe con estatinas. En estos casos, la asociación de 10 mg de ezetimibe con dosis crecientes de atorvastatina (hasta 40 mg) es mejor que dosis crecientes de atorvastatina sola (hasta 80 mg) logrando que un mayor número de pacientes logre al objetivo de LDLc menor a 100 mg/dl y una mayor reducción en las concentraciones de LDLc. También en la dislipemia mixta en asociación con fenofibrato. La hipercolesterolemia familiar homocigótica es muy rara Editorial Sciens | 13

(cerca de 1:1.000.000 de individuos). Estos pacientes presentan valores de colesterol muy elevados, con enfermedad coronaria temprana. Estos pacientes vuelcan al intestino a través de la bilis alrededor de 2500 mg de colesterol contra los 1200 eliminados en pacientes normales. De este hecho surge la efectividad del ezetimibe al inhibir la absorción del colesterol y permitir su eliminación reduciendo la circulación entero-hepática. Se analizó la efectividad y la eficacia de la asociación de ezetimibe con atorvastatina o simvastatina en estos pacientes, junto con dieta y aféresis de LDL en casos que lo requieran (22). La reducción de los niveles de LDLc fue significativamente mayor en los pacientes que recibían la combinación (ya sea con 40 u 80 mg de estatinas), que los que recibían 80 mg de estatinas solamente (cualquiera sea ella) en 20,7% vs 6,7%, sin cambios en las demás fracciones estudiados. No hubo efectos colaterales de significación. En el caso de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, donde el mecanismo es la ausencia de receptores hepáticos para LDL, las drogas que reducen la síntesis de colesterol y provocan fundamentalmente una up regulation de aquellos parecen tener poco efecto, a diferencia de las que actúan por un mecanismo básicamente diferente, como es la reducción de la absorción de colesterol (23). La sitosterolemia homocigótica es una enfermedad heredada rara, producida por disminución del transporte desde el enterocito hacia la luz intestinal del sitosterol absorbido, producido por mutaciones de las proteínas transportadoras responsables denominadas ATP binding cassette (la ABCG5 y la ATCG8). Esto produce una mayor concentración plasmática de fitosteroles (sitosterol y campesterol), que lleva a aterosclerosis precoz. En estos pacientes el ezetimibe, al inhibir la absorción del sitosterol, disminuyó las concentraciones plasmáticas de sitosterol en un 21% y de campesterol en un 24.3%, aunque no están evaluados los resultados clínicos a largo plazo (24). Asociación con otros hipolipemiantes no estatínicos Ya fue comentada la racionalidad y eficacia la asociación de ezetimibe con estatinas. La combinación con ellas, produce efectos sinérgicos muy importantes en la reducción del LDLc, de TG y en el aumento del HDLc, con efectos colaterales comparables al placebo, sin evidencias de nefro o hepatotoxicidad. Algunos trabajos analizaron la asociación de ezetimibe con agonistas del receptor activador de proliferación de peroxisomas alfa (PPAR-alfa) como el fenofibrato. La combinación fue más efectiva que el fenofibrato solo o el ezetimibe solo en la reducción de los niveles de LDLc, TG y en el aumento de HDLc (36.3%, 22.3% y 13.5% respectivamente), además de lograr la máxima reducción de triglicéridos (32.4%), una reducción en la Apo C-III y en las LDL pequeñas y densas (LDL III). La eficacia y seguridad de estos hallazgos debe ser confirmada, especialmente por la elevación de las concentraciones plasmáticas de ezetimibe por el fenofibrato mencionada más arriba. También se analizó la combinación con agonistas del receptor activador de proliferación de peroxisomas gamma (PPARgamma) como rosiglitazona y pioglitazona, incrementan los niveles de LDLc (aunque disminuyen los de las LDL pequeñas y densas), pero los resultados deben ser confirmados. La asociación de ácido nicotínico con estatinas demostró efectos favorables. La asociación de ezetimibe con ácido nicotínico con o sin estatinas puede ser una opción en el manejo agresivo de los lípidos que debe ser estudiada. La asociación con colestiramina produce, como se ha dicho, una reducción en los niveles plasmáticos de ezetimibe, probablemente por afectar su absorción. Conclusiones En la práctica clínica el ezetimibe es usado con más frecuencia (y aprobado) para disminuir los niveles de colesterol total, LDLc, Apo B y no-HDLc en pacientes con hipercolesterolemia primaria (solo o en combinación con estatinas) y en las dislipemias mixtas en combinación con fenofibrato. También fue aprobado para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en combinación con simvastatina o atorvastatina y en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica. Pueden beneficiarse los pacientes que no alcanzaron las metas con dosis óptimas de estatinas solamente, cuando no se toleren las estatinas, en combinación con estatinas en pacientes de alto riesgo y, después del IMPROVE IT, en pacientes con síndromes coronarios agudos o en pacientes con intolerancia a las mismas. Queda por evaluar la combinación con otras drogas como rosiglitazona o ácido nicotínico. Bibliografía • 1. Ylarri E, Igliki M, Lipszyc P. Inhibición de la absorción del colesterol en el manejo de la hipercolesterolemia: Efecto de las 2 - azetidinonas. Farmacología Cardiovascular 1. Sciens. 2003;1:21-27. • 2. Jia L, Betters JL, Yu L. Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) protein in intestinal and hepatic cholesterol transport. Ann Rev Physiol. 2011;73:239-59. • 3. Agarwala A, Kajani Z, Miedema MD and Virani SS. The Role of Ezetimibe in the Treatment of Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep 2016;18:8. • 4. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF et al. 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