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Farmacología Cardiovascular 37

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

Farmacología

Farmacología Cardiovascular Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada Editorial Sciens Av. García del Río 2585 - Piso 12 - Dto. A - CABA (C1429DEB) Tel/Fax. (54 11) 4543 9365 www.sciens.com.ar - info@sciens.com.ar Sumario 3 | Editorial Dr. Ernesto Miguel Ylarri Artículos y revisiones 4 | Endotelio y prevención cardiovascular: de la célula a la prevención integral del paciente Dr. Pedro Forcada 11 | Ezetimibe: mecanismos de acción y rol actual en el manejo de dislipemias Dr. Ernesto Miguel Ylarri Director Luis María Zieher Editor Ernesto Miguel Ylarri Asesora científica Carol Kotliar Consejo científico asesor Alberto Carli Alberto Gallo Alejandro Hita Beatriz Kennel Belisario E. Fernández Branco Mautner Camilo Lis Claudio Bellido Cristina Arranz Daniel Cragnolino Daniel Grassi Darío Scublinsky Domingo Turri Edmundo Cabrera Fischer Flavio M. Devoto Francisco J. Stéfano Gabriel Waisman Hernán Gómez Llambí Inés Bignone Jorge González Zuelgaray Jorge Toblli José Navia Juan Manuel Telayna Laura R. Guelman Luis Cicco Marcelo A. Estrín Marcos Marín María Zorrilla Zubilete Mario Bendersky Martín O´Flaherty Noemí Cacace Linares Oscar Iavicoli Pedro Lipszyc Ricardo Bolaños Roberto Peidró Rodolfo Martín Rubén Ianantuonno Sebastián Ameriso Sergio Perrone Silvia B. Zieher Editorial farmacología cardiovascular 37 | Marzo de 2017 Prácticamente no se puede hablar de fisiología o patología cardiovascular sin que se tenga en cuenta el papel fundamental del endotelio en ellas. Ya nos hemos acostumbrado a hablar, al considerar muchas enfermedades cardiovasculares o no cardiovasculares, de pérdida de la predominancia vasodilatadora, de protrombosis, de mayor (o inadecuada) adherencia leucocitaria o de migración y proliferación de células musculares. Todas estas alteraciones se deben a la llamada disfunción endotelial. Muchos de los factores de riesgo cardiovasculares actúan a través de esta. Un parámetro común (entre otros) en esta disfunción es la liberación de ROS (especies reactivas de oxígeno por sus siglas en inglés), tanto por el mismo endotelio como por células musculares lisas vasculares y la misma adventicia. Estas ROS son producidas por diversos mecanismos como oxidasas de NADPH, la misma eNOS, lipoxigenasas o por transporte de electones microsomales que son activados por estímulos como la angiotensina II, estiramiento mecánico, citokinas, hiperglucemia o trombina en condiciones como hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia, tabaquismo, edad avanzada, hipertensión arterial, resistencia a la insulina y diabetes entre otras. Diversos mecanismos confluyen en esta disfunción endotelial productora, básicamente, de aterosclerosis e hipertensión arterial. Aunque se ve continuamente incrementado el número de entidades donde se describe esta alteración básica o que son responsables de esta, como la enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, hipertensión pulmonar, enfermedad vascular cerebral, entre otras y guardan un papel fisiopatológico cada vez más reconocido en entidades tan disímiles como la artritis reumatoidea, enfermedad de Alzheimer, cirrosis e hipertensión portal, apnea de sueño o la obesidad mórbida. Tal es así el nuevo enfoque, de considerar a la fisiopatologia de muchas enfermedades desde un punto de vista molecular y celular, que se ha manifestado una clara tendencia a desarrollar estrategias que traten estos procesos primarios, más que abocarse simplemente al tratamiento de las complicaciones o manifestaciones secundarias de la enfermedad vascular. Como menciona el Dr. Pedro Forcada en su nota, están disponibles muchos fármacos (y muchos en desarrollo) que actúan sobre la disfunción endotelial, entre otras cosas sobre la disponibilidad de óxido nítrico: iECA, antagonistas del receptor de angiotensina, angiotensina-(1-7), antioxidantes, beta bloqueantes, bloqueantes cálcicos, activadores de la eNOS, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, esfingosina 1 fosfato y estatina. El mecanismo subyacente de la disfunción endotelial, determinará el mecanismo de acción del fármaco a utilizar. La sistematización de los estudios diagnósticos de disfunción endotelial será un paso esencial en la elección de los mejores tratamientos destinados a la fisiopatología básica de las enfermedades en el futuro. Esta publicación es realizada por docentes, investigadores y médicos asistenciales especializados en Farmacología, Fisiopatología y Clínica Cardiovascular, quienes publican sus trabajos de revisión o investigación en cáracter individual e independiente. El material publicado (trabajos, cartas al lector, comentarios) en la revista Farmacología Cardiovascular, representan la opinión de sus autores; y no reflejan necesariamente la opinión de la Dirección o de la Editorial de la revista. La mención de determinadas entidades comerciales, productos o servicios en esta publicación no implica que el Director o la Editorial de la revista los aprueben o los recomienden, deslindando cualquier responsabilidad al respecto y sobre los contenidos de los anuncios de productos y servicios. Registro de propiedad intelectual Nº 5236446. Impreso en En el Blanco Producciones SRL. Bermúdez 3321 - Olivos, Buenos Aires, Argentina. La revista Farmacología Cardiovascular es propiedad de Sciens SRL. ISSN 2344-9799.

Fecha de recepción: 15 de diciembre de 2016 // Fecha de aceptación: 10 de enero de 2017 Endotelio y prevención cardiovascular: de la célula a la prevención integral del paciente Dr. Pedro Forcada Doctor en Medicina. Médico Cardiólogo. Especialista en Hipertensión Arterial. Médico del Instituto de Investigaciones Cardiológicas de la Facultad de Medicina de la UBA. Jefe del Laboratorio Vascular No Invasivo DIM Prevención Cardiovascular y Cardiorenales. Buenos Aires. Argentina. Dirección de correspondencia: El Refrán 3281. CABA (1437). Argentina E-mail:pforcada@gmail.com Resumen Desde el 1600 con el desarrollo de la microscopía y la posibilidad de estudiar más en detalle la microcirculación y la estructura de la pared arterial, se comienza a profundizar sobre el endotelio. Para mediados de 1900, ya se había establecido que era algo más que una barrera estática entre la luz y la pared vascular estableciéndose que es un filtro selectivo y complejo. Progresivamente y dos premios Nobel por medio, se describen múltiples funciones relacionadas con la estructura y función vascular, la inmunidad y la coagulación, determinándose que es el órgano neuroendocrino más grande y más extenso del organismo y muchas de sus funciones, se siguen investigando y descubriendo aun hoy. La célula endotelial es un transductor polimodal bifásico, capaz de procesar un sinnúmero de estímulos y determinar diferentes tipos de respuestas según la situación local y sistémica y, a su vez, pueden diferir, según la célula este sana o enferma. Su posición estratégica en la pared vascular, entre la luz y la pared, su tremenda capacidad de procesamiento y amplificación y los procesos claves en que interviene, hace del endotelio un protagonista principal en todas y cada una de las etapas del continuo cardiovascular. La función endotelial fue extensamente estudiada en infinidad de modelos de la ciencia básica, lo que resultó en definir con precisión su funcionamiento, para diseñar métodos de medición en la investigación y práctica clínicas. Una numerosa cantidad de métodos, especialmente el ultrasonido y el doppler permiten evaluar el funcionamiento de las células endoteliales en diferentes territorios, con variada complejidad pero mayormente en forma sencilla, para cumplir con el objetivo de evaluar un marcador surrogado de enfermedad vascular temprana. La extrema sensibilidad de la función endotelial a las condiciones clínicas y variables del paciente (tan sencillo como sexo y edad) probablemente generan más dificultades que la medición en sí y en un futuro próximo, probablemente, se integre al panel de evaluación de riesgo cardiovascular en prevención primordial y primaria. Por lo descripto anteriormente, el endotelio conforma un magnífico blanco terapéutico y hasta la fecha hay una abundante cantidad de evidencia de intervenciones no farmacológicas dirigidas a los factores de riesgo (dieta cardiovascular saludable, dejar de fumar, bajar de peso y ejercicio) y farmacológicas, con drogas cardiovasculares y no cardiovasculares, que pueden restaurar la función endotelial cuando está alterada o valerse del endotelio, para alcanzar gran parte de sus efectos terapéuticos o sumar efectos beneficiosos adicionales. Palabras clave Endotelio – Función Endotelial – Prevención Cardiovascular – Evaluación Perspectiva histórica y homenaje a los investigadores del endotelio El estudio de la ultraestructura arterial y en particular del endotelio está íntimamente ligado al desarrollo de la microscopia a mediados del 1600. M. Malpighi (1628-1694), estudiando preparados animales describió conexiones finas como cabellos entre las arteriolas y las vénulas y por ello las denominó “capilares”. Ulteriormente, tanto W. Harvey (1578-1658) en “De Motu Cordis”, como J.L. Pouseuille (1799-1869) intuían que había un sistema microvascular que permitía que la sangre pasara de izquierda a derecha y definían en forma abstracta la “microcirculación” (1). A comienzos del siglo XX ya se describía la estructura arterial en tres capas con el endotelio, la media muscular y la adventicia, al menos en grandes vasos. A fines de 1960 H. Florey (1898-1968), que trabajaba con Fleming en estudios de microbiología y descubrieron la penicilina y por ello ganaron el premio Nobel, estaba enfocado principalmente en el estudio de las arterias y escribió: ”el endotelio es algo más que una capa de celofán nucleado” intuyendo que esas células tenían más funciones que la de simple barrera entre la luz y la pared vascular por lo que había observado en una vida dedicada al estudio de las arterias y como algunas sustancias pasaban de la luz a la pared vascular, unas a través y otras entre las uniones de las células endoteliales (2) (Figura 1). En las dos décadas siguientes un impresionante número de investigadores se lanzaría a entender los “factores derivados del endotelio” que modulaban la vasomoción, el remodelamiento de la pared y los procesos hemostáticos e inmunológicos, y el papel central del endotelio en los mismos (Figuras 2 y 3). Esta investigación incluyó dos premios Nobel, uno por la prostaciclina (1970) y otro por el óxido nítrico (1988), este último considerado la molécula del año en 1992 por Science, Forcada Pedro. “Endotelio y prevención cardiovascular: de la célula a la prevención integral del paciente”. Farmacología Cardiovascular 2017;37:4-10 4 | Editorial Sciens

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