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Farmacología Cardiovascular 37

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 37 | Marzo de 2017 rial, la función miocárdica y la hemodinamia en general. Los hijos de pacientes con factores de riesgo, como dislipemia o aquellos con antecedentes cardiovasculares, muestran una función endotelial deprimida respecto a aquellos de controles sanos, lo que indica que la falla endotelial subyace en los comienzos de la enfermedad vascular e incluso previa a la instalación de los factores de riesgo (8). Cuando se instalan los factores de riesgo, los pacientes con disfunción endotelial son más proclives a presentar lesiones ateroscleróticas más jóvenes, con más frecuencia y más extensas y, por ende, a sufrir más eventos cardiovasculares (9). En los pacientes que sufrieron un evento CV mayor se demostró una mayor frecuencia de disfunción endotelial, y aquellos pacientes que la presentan tienen peor evolución que aquellos que recuperan su función o no la habían perdido (10). Los pacientes con insuficiencia cardiaca que presentan disfunción endotelial tienen peor evolución clínica, responden menos a las medidas terapéuticas y tienen peor pronóstico respecto a aquellos que tienen endotelio disfuncionante o no recuperan la función con el tratamiento (11). Como se puede ver con esta pequeña lista de situaciones clínicas, el endotelio está presente y juega un papel fundamental en el inicio, el desarrollo y la evolución del continuo cardiovascular (12) (Figura 4). ¿Cómo se mide la función endotelial? Conceptos sobre técnicas para la evaluación de la función endotelial: experimentales, invasivas y no invasivas. La medición desde la perspectiva clínica y sus implicancias futuras. Los órganos pueden estudiarse por observación directa de su función como el corazón o pueden estudiarse a través de parámetros neurohumorales, como las glándulas, siendo sin embargo lo más común la combinación de métodos. En el caso del endotelio es más frecuente el uso de los segundos, siendo clínica y experimentalmente más práctico la medición de la función endotelial y sus mediadores. Los primeros estudios experimentales mostraban claramente que el comportamiento de un vaso al flujo o la distensión era diferente cuando tenía el endotelio o si este había sido removido. La falta de endotelio se asociaba a alteraciones de la vasodilatación, trombogénesis e incluso aterogénesis en forma diferida (3). En la fase clínica inicialmente los estudios requerían de instrumentación con catéteres que medían el flujo y se observaba la respuesta a diferentes mediadores (ej.: acetilcolina, prostaciclina, etc.) (13). Posteriormente se desarrollaron la pletismografía, el doppler por ultrasonido y luego innovaciones más recientes como flujometria por impedancia, pletismografía y doppler con láser. Apoyados en sistemas de análisis computarizados más rápidos y sofisticados que permiten la digitalización de imágenes y adquisición gatillada en sufracciones de segundo, se puede medir con precisión el comportamiento del vaso y, en consecuencia, el endotelio en reposo y luego de intervenciones que modifiquen el flujo o la presión (14, 15). Obviando el extenso cuerpo de investigación básica en modelos de órgano aislado y de animales de laboratorio, es para destacar el aporte en 1992 de D. Celermajer y colaboradores en 1992, quienes desarrollaron una técnica muy sencilla para medir la función endotelial y que es la más utilizada hasta estos días en investigación clínica (16). Esencialmente consistía en colocar el brazo en reposo y un manguito de tensiómetro en la raíz del brazo y medir el diámetro de la arteria humeral, en condiciones basales. Luego se aplicaba un período variable de isquemia y al restituir el flujo del antebrazo el producía una sobrecarga abrupta de presión y flujo en las células endoteliales de la arteria humeral y esto producía liberación de factores vasorelajadores, en especial óxido nítrico (ON) (Figura 5). Se consideraba que la ausencia de vasodilatación o un porcentaje muy reducido (< 5%) eran indicadores de disfunción endotelial. Para certificarlo, y descartar que no fuera una anomalía del sistema vasorelajador o una falla de las células musculares efectoras, pasado un tiempo prudencial (15 minutos), se administraba al sujeto un donante de óxido nítrico (por lo regular nitritos sublinguales) que generaba vasodilatación certificando que la anomalía, era del endotelio (17). A esta técnica se le agregaron variantes como la compresión en la muñeca, especialmente los investigadores franceses y el uso de pletismografía (infrarroja o laser) con “dedales” que se colocan uno en la mano que se realiza la isquemia y otro en la otra como control (18). Estas técnicas son muy operador dependientes, requieren de entrenamiento y equipos. Además la preparación previa Figura 3 Esquema de los receptores y vías del endotelio para producir factores de vasoconstricción Ref: Vías efectoras y mecanismos involucrados en la vasorelajación dependiente de endotelio. Adaptado de cita: Boulanger C.M., Vanhoutte P.M.: The Endothelium. A Pivotal Role in Health and Cardiovascular Disease. Ed. Servier International. 1994. Curbevoie. Paris. Francia. Editorial Sciens | 7

del paciente es muy importante, dada la extrema sensibilidad del endotelio, y también un exhaustivo análisis de qué características tiene a quien se realiza la prueba, dado que puede incluso según la medicación, el período menstrual o la toma de determinadas substancias como jugo de cítricos o antioxidantes o si el paciente hizo ejercicio (camino mucho para llegar al hospital) o fumó, la prueba puede mostrar un resultado falso, según el impacto de estos factores, sobre la célula endotelial. Es por esto que no extraña que la prueba de función endotelial, siendo esta una de los indicadores primigenios y más tempranos de enfermedad vascular, sea rechazada, subvalorada y denostada en muchas guías y artículos (19, 20). Los resultados desconcertantes o muchas veces discordantes, en general son resultado de un mal diseño del estudio o de la hipótesis que no consideran factores muy importantes de fallas en la prueba de función endotelial, emergentes por lo general de poblaciones heterogéneas ya sea por sexo, la presencia o no de medicación, el tipo de técnica o la preparación previa de los pacientes (21). Sin embargo, la medición de la función endotelial en laboratorios vasculares no invasivos y en particular si están relacionados a unidades de prevención cardiovascular, permiten mediante el uso de esta y otras coordinadas vasculares como el remodelado vascular (por el espesor intima media carotídeo), la indicadores de rigidez vascular (velocidad de onda del pulso y presión aórtica central entre otros) y la presencia de placas, detectar tempranamente la enfermedad vascular instaurar medidas preventivas más precisas y monitorear los efectos del tratamiento preventivo en el nivel del órgano blanco: la arteria (22). En conclusión, cada vez se tiene un conocimiento más extenso de la fisiología y patología endotelial y su papel clave en diferentes patologías que involucran al sistema cardiovascular y especialmente en las etapas más tempranas; además Figura 4 Esquema del continuo cardiovascular según Victor Dzau Adaptado de Cita Circulation. 2006;114:2850-2870. se dispone de métodos más simples, confiables y reproducibles para realizar la medición. Por lo tanto, es lógico predecir la gradual incorporación de la evaluación de la función endotelial en el arsenal diagnóstico para la prevención y orientación de las medidas terapéuticas, en patología cardiovascular y en particular, la enfermedad aterosclerótica. ¿Se puede actuar sobre el endotelio? Conceptos de terapéutica y prevención cardiovascular enfocando el endotelio. Prevención cardiovascular integral: dirigida al órgano blanco, temprano e intensiva: el endotelio como paradigma. Hay una amplia variedad de intervenciones para prevenir y tratar la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, sin embargo muchos de los mecanismos involucrados en el efecto de las mismas es desconocido y lo más interesante, es que en la mayoría de los casos involucra directa o indirectamente al endotelio. Varias intervenciones no farmacológicas como la dieta, sea cardiovascularmente sana o con nutracéuticos, el ejercicio, bajar de peso y dejar de fumar demostraron mejorar la función endotelial y, por consiguiente, los parámetros estructurales y funcionales vasculares, tales como remodelado, rigidez arterial y carga aterosclerótica (23). Las dietas parecidas a la mediterránea y la DASH así como la adición de nutracéuticos como ácidos grasos polinsaturados o fuentes de precursores de arginina, el aminoácido del que el endotelio extrae el óxido nítrico, mostraron mejoría de los indicadores de función endotelial. El ejercicio aeróbico regular y el entrenamiento sistemático, al igual que técnicas de meditación o relajación (Yoga, Tai Chi Chuan o Chi Kung) mejoran la función endotelial. Incluso en pacientes en rehabilitación por enfermedad coronaria o insuficiencia cardiaca no solo mejora la función endotelial, sino que como contrapartida, se observa una mejoría asociada de la función cardiovascular y la capacidad funcional. Bajar de peso conduce a una mejoría de los parámetros metabólicos y los indicadores de inflamación y activación inmune. Esto impacta favorablemente sobre la función endotelial y por otro lado, como el endotelio juega un papel fundamental en el equilibrio metabólico y el estado inmunoinflamatorio, no solo de las arterias sino además de múltiples órganos y así se completa un círculo virtuoso de beneficios encadenados. En estado de salud, el endotelio regula no solamente la adecuada perfusión de los órganos, sino que es un regulador fundamental de nutrientes y mediadores neurohormonales en cada órgano y en casos específicos, como el hígado o el riñón interviene específicamente en sus funciones. Cuando disfunciona o es agredido por noxas como los factores de riesgo, se altera marcadamente esta función y esto es muy común en la obesidad y el síndrome metabólico. El tabaquismo es un factor de riesgo cardiovascular mayor y su efecto devastador sobre el endotelio es uno de los mecanismos principales por lo que genera daño vascular. Los estudios muestran que no solo produce disfunción endotelial aguda y sostenida, sino que además actúa primor- 8 | Editorial Sciens

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