Farmacología Cardiovascular 40

Fecha de recepción: 2

Fecha de recepción: 2 de agosto de 2017 // Fecha de aceptación: 19 de septiembre de 2017 farmacología cardiovascular 40 | Noviembre de 2017 Diuréticos, natruréticos y acuaréticos en insuficiencia cardiaca: farmacodinamia y terapéutica Dr. Ezequiel Zaidel Cardiólogo del Sanatorio Güemes – Unidad de Insuficiencia Cardiaca e Hipertensión Pulmonar. Jefe de trabajos prácticos de Primera cátedra de Farmacología de la UBA, y coordinador del Grupo de Investigación en Farmacología Cardiovascular. Resumen En esta revisión se actualizan conceptos acerca de los mecanismos de acción de los diuréticos clásicos, haciendo foco en el tratamiento con furosemida en la insuficiencia cardiaca, con análisis de los diferentes esquemas posológicos. Por otro lado, se describe el sistema de péptidos natriuréticos y su modulación farmacológica, y los nuevos fármacos natriuréticos y osmóticos que inhiben el cotransporte de sodio y glucosa SGLT2. Palabras clave Diuréticos – Natriuréticos – Inhibidores SGLT2 – Insuficiencia cardiaca. Introducción Durante décadas, se contó con 5 grupos de fármacos con efecto diurético, pero en los últimos años se desarrollaron diferentes moléculas. Se describe a continuación los mecanismos farmacodinámicos así como los dilemas en la terapéutica actual con los diuréticos. Diferencias entre diurético, natriurético, salurético, acuarético Los diuréticos son fármacos que incrementan la producción diaria de orina actuando directamente sobre el nefrón, interfieren sobre la fisiología renal, y modifican la composición hidroelectrolítica de la orina y del medio interno, provocando además una alteración del estado ácido base. Los 5 grupos clásicos de diuréticos son los osmóticos, de asa, tiazídicos, ahorradores de potasio, e inhibidores de la anhidrasa carbónica. El término natriurético hace referencia a sustancias que aumentan la diuresis, pero principalmente por excreción de sodio, y pueden ser endógenos (péptidos natriuréticos) o exógenos como los agonistas del receptor de péptidos natriuréticos (nesiritide o ularitide), e inhibidores de la neprilisina (sacubitril, ecadotril, o candoxatril). Los antagonistas del receptor A1 de adenosina como la rolofilina también tienen efectos natriuréticos (1), así como los nuevos inhibidores del cotransporte SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, y tofogliflozina). Como la eliminación de sodio se acompaña la mayoría de las veces de cloro, algunos utilizan el término “salurético”. Finalmente, los acuaréticos incrementan la diuresis, pero a través de la eliminación más de agua que de sodio (como los antagonistas del receptor V2 de hormona antidiurética, como tolvaptán, conivaptán o lixivaptán) (Tabla). El tratamiento diurético es una de las herramientas fundamentales para aliviar los síntomas en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que se plantean a continuación las controversias actuales. Zaidel, Ezequiel. “Diuréticos, natruréticos y acuaréticos en insuficiencia cardiaca: farmacodinamia y terapéutica”. Farmacología Cardiovascular 2017;40:11-14 Editorial Sciens | 11

Controversias acerca de la furosemida en la insuficiencia cardiaca • ¿Oral, endovenosa, intramuscular, transdérmica? La absorción oral de la furosemida se encuentra reducida cuando existe edema intersticial en la pared intestinal, por lo que ante cuadros de insuficiencia cardiaca descompensada, se prefiere otra vía de administración. La vía más utilizada es la endovenosa, ya que la vía intramuscular tiene una farmacocinética errática. Se encuentran en evaluación sistema de administración transdérmica o transyugal (a través de mucosas) para pacientes portadores de insuficiencia cardiaca avanzada, refractarios a la vía oral y con el objetivo de disminuir los tiempos de las hospitalizaciones. Se destaca que la administración transdérmica de furosemida ya se utiliza en la actualidad en veterinaria. Otra alternativa es la administración mediante pequeñas bombas de infusión hacia el tejido subcutáneo, y ya se han presentado esquemas de administración para pacientes con IC avanzada y hospitalizaciones frecuentes (2, 3). • Concepto del “tiempo puerta-furosemida” en la IC aguda. Dado que se estableció el concepto de que “ningún fármaco reduce la mortalidad en la IC aguda”, y que el tratamiento rápido con vasodilatadores como neseritide, ularitide, o serelaxina se asocia con beneficios (menos niveles de los biomarcadores de daño de órganos diana), se ha intentado extrapolar la urgencia del tratamiento de la IC a lo que sucede con los síndromes coronarios agudos. Recientemente, se presentó un estudio japonés en el que la administración rápida (en la primer hora) de furosemida, se asociaba con reducción de la mortalidad intrahospitalaria al compararlo con el inicio más tardío del tratamiento (Odds 0,39, p=0.006) (4). • Bolos vs infusión continua. La furosemida presenta dos mecanismos de acción fundamentales: por un lado, inhibe a la enzima prostaglandina deshidrogenasa, aumentando los niveles de las prostaglandinas lo que produce una vasodilatación en el lecho venoso principalmente, reduciendo rápidamente la precarga. Por otro lado, para el efecto diurético, la molécula debe secretarse hacia la luz tubular a través del mecanismo de secreción de ácidos (el cual es saturable y común a otras sustancias como el ácido úrico, la aspirina, y los antibióticos beta lactámicos), para alcanzar al cotransportador sodio-potasio-2cloro, donde se une al sitio del cloro. Como dicho mecanismo de secreción es saturable, ante dosis elevadas en bolo una gran proporción no llegará a biofase y será metabolizado y eliminado sin cumplir un rol diurético relevante, y por ello se planteó el fundamento del uso de furosemida en infusión continua. Se realizaron diversos estudios clínicos pequeños y un metaanálisis donde se comprobó que con la infusión continua se produce una mayor diuresis diaria, mejor comportamiento de la función renal, y en solo dos de los estudios analizados se observó reducción en la duración de la hospitalización y menor mortalidad. Los efectos adversos fueron una mayor proporción de pacientes con hipokalemia e hipomagnesemia (5). Un metaanálisis más reciente incorporó más estudios, y el único beneficio que observó fue un mayor volumen urinario (6). • Dosis altas vs bajas. Otro planteo fue qué dosis utilizar cuando un paciente con IC crónica que recibe habitualmente furosemida presenta una descompensación. El ensayo clínico Dose Trial comprobó una tendencia a presentar un mayor beneficio si se utilizan dosis elevadas de furosemida (2,5 veces más que la dosis diaria oral), sin diferencias entre los bolos y la infusión en ese estudio (7). • Beneficios y riesgos de la asociación con otros diuréticos. La asociación con espironolactona o eplerenone es habitual en los pacientes con IC crónica, principalmente en los que se encuentran con síntomas en clase III o IV, y a las dosis utilizadas (12,5 hasta 50 mg) solo se constata un incremento en los niveles de potasio. La asociación con diuréticos tiazídicos, en cambio, sí es riesgosa, se produce una inhibición de la reabsorción de sodio y agua masiva, con deterioro brusco en la función renal. También se postuló el “triple bloqueo” en el cual se asocia furosemida, tiazídicos y antialdosterónicos, con el que se inhibe completamente la reabsorción de sodio, y algunos centros lo utilizan como terapia puente hasta la ultrafiltración, si bien no se encuentra recomendado por las normativas vigentes. Mecanismo de acción de los péptidos natriuréticos y su modulación con fármacos ANP y BNP se liberan hacia circulación sistémica en la insuficiencia cardiaca, y estimulan al receptor de péptidos natriuréticos NPR-A. Por su parte, el UNP (urodilatina) se sintetiza en las células del túbulo contorneado distal y actúa sobre los receptores luminales NPR-A en el túbulo colector, sin aparecer en circulación. Tras la unión al receptor, se estimula la guanilato ciclasa y se forma GMP cíclico, que modulará el pasaje de sodio a través de la membrana de las células epiteliales del túbulo contorneado proximal y del túbulo colector. Por otro lado, se observa un efecto diurético “hemodinámico”, por vasodilatación aferente y vasoconstricción eferente, lo que incrementa la tasa de filtrado glomerular. Las estrategias farmacológicas para potenciar la acción del sistema de péptidos natriuréticos son: el agonismo directo del receptor NPR-A (nesiritide, ularitide), o la inhibición de la degradación de los péptidos natriuréticos endógenos mediante la inhibición de la neprilisina (con fármacos llamados “triles”, sacubitril, ecadotril, candoxatril) (8). Mecanismo natriurético y osmótico de los inhibidores SGLT2 (gliflozinas) Se desarrollaron en los últimos años un grupo de fármacos que inhiben al mecanismo de reabsorción de la glucosa a nivel tubular renal. Este mecanismo se debe a un cotransportador de sodio y glucosa SGLT2 que se encuentra en la membrana luminal de las células epiteliales del segmento S1/S2 del túbulo contorneado proximal (responsable de la reabsorción del 97% de la glucosa filtrada), y los fármacos que lo bloquean (gliflozinas) provocan glucosuria y natriuresis, por lo que aumentan la diuresis por un doble efecto, natriurético y osmótico. En principio, se comprobó la utilidad de este grupo de fármacos en el tratamiento de pacientes con 12 | Editorial Sciens