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Farmacología cardiovascular 41

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Publicación independiente de Farmacología y fisiología cardiovascular aplicada

farmacología

farmacología cardiovascular 41 | Abril de 2018 5018nM para DPP4 vs 48000 nM para DPP8; y mayor a 10000 para DPP9 y QPP). Se consideran de alta afinidad a sitagliptina, linagliptina y alogliptina y de moderada afinidad a vildagliptina y saxagliptina. Según su sitio de unión a DPP4 (y de lo que depende la potencia de la droga), se pueden clasificar en tres grupos teniendo en cuenta que todas estas drogas inhiben competitivamente a DPP4, pero de diferente forma. Por un lado, las de vida media corta o Clase I (vildagliptina, saxagliptina), que mediante su fracción cianopirrolidina forman enlaces covalentes con la enzima en sus porciones S1 y S2, teniendo una disociación más prolongada que el resto, siendo este grupo las menos potentes; y los de vida media larga, que no forman enlaces covalentes. A su vez, se dividen en los que inhiben S1, S2, S1 o Clase II (alogliptina, linagliptina) y los más potentes o Clase III (sitagliptina y teneligliptina) que inhiben S1, S2 y zonas extensivas de S2 aumentando el número de zonas para interactuar. Cabe mencionar que la teneligliptina, al tener forma de J y un dominio de anclaje, tiene la mayor potencia inhibitoria. Farmacocinética y seguridad Como características grupales todas se dan por vía oral, con una muy buena absorción sin influencias de las comidas, baja unión a proteínas plasmáticas, no atravesando barrera hematoencefálica, pero sí placenta, teniendo un volumen de distribución cercano a 70 litros. La mayoría tiene una proporción que se elimina como droga libre en orina y otra que es metabolizada. Sus vidas medias son entre 12 a 24 horas. Salvo en linagliptina, todas deben ajustarse las dosis en caso de insuficiencia renal. Grupo I Vildagliptina: tiene una absorción del 85% con un Tmax entre una y dos horas. La absorción de la vildagliptina se afecta poco por las comidas, lo que puede reducir la concentración máxima (Cmax) en 20% y retrasar el Tmax a dos horas y media. Este comportamiento farmacocinético no parece causar modificaciones clínicas de importancia. Tiene un metabolismo hepático independiente de CYP450 con metabolitos inactivos. La eliminación es principalmente renal con un 22% como droga activa y un 55% como metabolitos inactivos. Se desaconseja su uso en insuficiencia hepática. Su vida media es de 3 horas, pero por su mecanismo de acción se administra en 2 tomas diarias. Saxagliptina: absorción del 67%. Extenso metabolismo hepático por CYP3A4/5. Eliminación renal 22% como droga activa y un 55% como metabolitos activos (con 50% de actividad). Vida media 2,5 horas. Grupo III Sitagliptina: biodisponibilidad del 87%. Escaso metabolismo hepático eliminándose más del 80% de la droga original por orina. Vida media 12,5 h. Dosificación: 100 mg una vez por día. Teneligliptina: disminuye la concentración máxima con alimentos, pero no el AUC. Alta unión a proteínas. Se metaboliza en hígado por CYP3A4 y flavinas monooxigenasas (FMO), teniendo efecto inhibitorio sobre 2D6, 3A4 y FMO. Un 30% se elimina como droga original por orina, mientras el resto se elimina como metabolito inactivo por heces y orina. Cotransporte sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) Estructura química Los transportadores de glucosa y sodio SGLT pertenecen a la familia de proteínas transportadoras codificadas por el gen SCL, existen 6 transportadores diferentes que se encuentran expresados en diferentes órganos. El SGLT2 se encuentra expresado en el segmento S1 del túbulo contorneado proximal, es de baja afinidad pero alta capacidad, y es el responsable de la reabsorción de casi toda la glucosa filtrada. Por otro lado, el SGLT1 se expresa en el segmento S3 del mismo túbulo, es de alta afinidad pero baja capacidad. La relación estequiométrica de los transportadores SGLT es diferente (2 Na: 1 Glucosa para SGLT1, y 1:1 para SGLT2). Los SGLT presentan 14 asas transmembrana (Figura 3). Rol biológico El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) se encuentra expresado mayoritariamente a nivel renal, mientras que el SGLT1 también se halla en intestino, corazón y músculo esquelético. La reabsorción de la glucosa filtrada, desde la luz tubular hacia el intersticio renal se produce en forma Figura 3 Estructura química del SGLT2, con los sitios de unión a glucosa, sodio y los antagonistas SGLT2i Grupo II Alogliptina: biodisponibilidad del 70%. Mínimo metabolismo hepático. Se elimina un 70% como droga activa a nivel renal. Vida media 21 horas. Dosificación: 25 mg una vez por día. Linagliptina: el más liposoluble de la familia. Biodisponibilidad del 30%. Alta unión a proteínas. Tiene un escaso metabolismo. Se elimina por bilis y escasamente por riñón (

dependiente de sodio, principalmente en el túbulo contorneado proximal (SGLT2) y en menor medida a través del SGLT1 expresado en la parte distal del túbulo contorneado proximal. Si se alcanza y satura el umbral de transporte de glucosa de estas moléculas, la glucosa excedente se eliminará por orina. Los antagonistas SGLT2, por lo tanto, llevan a un incremento en la eliminación de glucosa al bloquear su reabsorción. En sujetos sanos, fisiológicamente se filtran en condiciones basales hasta 180 gramos diarios de glucosa a través de los capilares glomerulares, y se reabsorbe totalmente a nivel tubular, correspondientes con 220 mg/min, y dicho valor se relaciona con glucemias entre 130 y 300 mg/dL (dependiendo de la edad, diabetes, y otros factores). Este mecanismo de reabsorción es facilitado por la combinación de transportadores activos secundarios y por difusión pasiva. Los cotransportadores de sodio y glucosa SGLTs se encuentran en la membrana luminal de las células tubulares. La ATPasa sodio potasio de la cara basolateral genera un gradiente químico y eléctrico que favorece el ingreso de sodio por difusión pasiva, y esto facilita el ingreso de glucosa, que luego pasa a través de la membrana basolateral hacia el intersticio a través de los transportadores constitutivos GLUT2. Sus modificaciones en la diabetes tipo 2 En modelos animales se ha comprobado una mayor actividad de los SGLT2, y mayor expresión del ARN de dicho transportador así como de los GLUT2 de la membrana basolateral. El desarrollo de moduladores del SGLT En los estudios iniciales, la florizina se utilizó como antagonista directo de todos los SGLT. Con el tiempo, se han desarrollado inhibidores del SGLT2 (SGLT2i), de administración oral y que bloquean completamente al SGLT2 en forma selectiva, o a SGLT1 y 2. Al inhibir la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo contorneado proximal, se provoca glucosuria, diuresis osmótica, y natriuresis. Ello provoca una reducción en la glucemia, pero también en la precarga y la poscarga, bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona, y en la liberación de prostaglandinas. Los fármacos desarrollados son canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina. De ellos, canagliflozina e ipragliflozina son inhibidores tanto de SGLT1 como SGLT2, tal como otra molécula que se encuentra actualmente en fase II (sotagliflozina). Estos fármacos son de administración oral, con un pico plasmático entre los 30 minutos y las 2 h según la molécula, y una cinética de eliminación tiempo dependiente con una vida media en plasma que oscila entre 9 y 16 h (las vidas medias de las drogas son, en orden descendente: canagliflozina > dapagliflozina > ipragliflozina > empagliflozina > tofogliflozina > luseogliflozina), lo que permite una posología de una toma diaria en la mayoría de los casos. La excreción urinaria de glucosa se incrementó con todos los fármacos en forma dosis-dependiente, así como la reducción en la glucemia y la insulinemia. La duración de la acción es mayor con la ipragliflozina y con la dapagliflozina con respecto a las otras. Este grupo de fármacos se encuentra aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2, y se encuentra actualmente en investigación su posible utilidad en otras patologías, como la insuficiencia cardíaca, el síndrome metabólico, la tolerancia alterada a la glucosa, la diabetes tipo 1 (como coadyuvante a la insulina). Comentario En la parte 2, en el próximo número de Farmacología Cardiovascular, se realiza la descripción con la farmacología aplicada, ensayos clínicos y terapéutica con estos nuevos fármacos. Bibliografía sugerida • Andrianesis V, Doupis J. The role of kidney in glucose homeostasis--SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:519-39 • Barfuss DW, Schafer JA. 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