Farmacología Cardiovascular 44

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farmacología cardiovascular 44 | Marzo de 2019 superior al comparase con amlodipina y con lisinopril (4). El estudio HYVET amplió el beneficio de los diuréticos tiazídicos (indapamida) a los mayores de 80 años (5). Dosis y titulación La mayoría de ellos se administra en una sola toma diaria, por ejemplo con hidroclorotiazida las dosis oscilan entre 6,25 mg hasta 50 mg al día. Con dosis más altas no se observa un mayor efecto diurético (no son fármacos de “techo alto” como la furosemida), o la indapamida, entre 0,625 mg y 1.25 mg, o comprimidos de liberación sostenida de 1.5 mg día. Potenciales efectos adversos y monitorización La reducción de los niveles de todos los electrolíticos debe ser tenida en cuenta. Se han descripto hipokalemia e hiponatremia, por lo que se debe realizar análisis de sangre periódicos (aproximadamente uno de cada diez pacientes desarrollará hipokalemia). La hipercalcemia también es esperable, así como la elevación de ácido úrico. Por otro lado, se ha descripto una leve tendencia a la hiperglucemia. ¿En qué pacientes no debería usarlos? En pacientes con gota o hiperuricemia, ya que es posible que empeore su condición. En embarazadas (la hipertensión en el embarazo requiere otras terapéuticas), en pacientes con hipercalcemia o nefrolitiasis. En pacientes con prediabetes, síndrome metabólico o glucemia alterada en ayunas (leve incremento en la aparición de diabetes). Sin embargo, el estudio ADVANCE demostró que un tratamiento crónico con indapamida en pacientes con diabetes ya establecida se asoció con reducción de eventos. En sujetos con alteración moderada a grave en la función renal, en general con valores de depuración de creatinina menores a 50 ml/min ya su efecto disminuye. Bloqueantes cálcicos ¿Cuáles? Existen diferentes tipos de canales de calcio, los tipo L son los relacionados con el sistema cardiovascular. Son canales voltaje-dependientes que se encuentran en las membranas de las células del endotelio vascular y de los miocardiocitos. Los “dihidropiridínicos” provocan una importante vasodilatación a nivel de las arteriolas y de las arterias coronarias, entre otros territorios, dicha vasodilatación puede provocar taquicardia en forma refleja, por lo que deben utilizarse con precaución en pacientes con ciertas cardiopatías. Los ejemplos son amlodipina, nifedipina de liberación prolongada, nisoldipina, felodipina, isradipina y nicardipina. Por otro lado, los “no dihidropiridínicos”, verapamilo y diltiazem, dilatan las arteriolas y las arterias coronarias, pero además enlentecen la conducción eléctrica en el nodo sinusal y en el nodo AV, y poseen efectos inotrópicos negativos. ¿Por qué? Los estudios clínicos a gran escala más actuales, principalmente desarrollados con amlodipina (estudio ASCOT, 6), demostraron la seguridad y eficacia, principalmente en la reducción de eventos cardiovasculares, y puntualmente eventos coronarios, siendo catalogados como fármacos de primera línea en las normativas estadounidenses, europeas, y en Latinoamérica. Se han postulado efectos más allá de la reducción de la presión arterial (“pleiotrópicos”) que podrían representar un beneficio adicional, por ejemplo a nivel renal o en el perfil lipídico. Su efecto antianginoso también debe ser tenido en cuenta. Dosis y titulación Dihidropiridinas de una toma diaria, amlodipina con dosis usuales entre 2.5 mg y 10 mg. Lercanidipina entre 5 y 40 mg, en hasta dos tomas diarias. Diltiazem y verapamilo, se dispone en la actualidad de posología de liberación prolongada, con dosis que oscilan entre 120 mg y 300 o 360 mg. Potenciales efectos adversos y monitorización Taquicardia: amlodipina y los otros dihidropiridínicos pueden incrementar la frecuencia cardíaca en forma refleja ante la vasodilatación periférica. Bradicardias y bloqueos AV: verapamilo y diltiazem pueden provocar bloqueos AV por lo que se debe realizar electrocardiografía para monitorizar su aparición. Insuficiencia cardíaca: el efecto inotrópico negativo de verapamilo y diltiazem puede provocar o exacerbar la insuficiencia cardíaca en sujetos que presentan disfunción ventricular izquierda (Fracción de eyección reducida en el ecocardiograma). Edemas de miembros inferiores: la vasodilatación venosa, de las venas comunicantes o perforantes en el sistema venoso superficial y profundo es un mecanismo que puede provocar edemas periféricos. El mismo mecanismo se asocia con la aparición de várices, e incluso hemorroides y várices testiculares. La lercanidipina, si bien no fue evaluada en ensayos clínicos de eventos cardiovasculares a gran escala, ha sido postulada como una dihidropiridina con menor tasa de aparición de edemas, por lo que muchos pacientes optan por dicho fármaco. Constipación: el bloqueo de canales de calcio puede enlentecer el tránsito intestinal bajo. La constipación se observa en la práctica cotidiana con más frecuencia en añosos con el uso de diltiazem. ¿En qué pacientes no debería usarlos? La principal contraindicación es la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. La bradicardia basal o bloqueo AV de primer grado es una limitante para el uso de verapamilo y diltiazem. Por otro lado, la fibrilación auricular de moderada alta respuesta puede exacerbarse si se inician los dihidropiridínicos. En sujetos que ya presentan edemas periféricos marcados, no se recomienda el inicio de bloqueantes cálcicos. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina La inhibición de la ECA genera menor concentración de angiotensina II circulante, disminuyendo el estado vasoconstrictor sistémico, pero además se observa una disminución de la fibrosis a nivel vascular, renal y cardíaco. Estos mecanismos son beneficiosos en la hipertensión arterial, pero además son muy relevantes en la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal. La inhibición de la ECA provoca además elevación en EDITORIAL SCIENS // 5

los niveles de bradiquinina, que provoca vasodilatación adicional a nivel periférico, pero además, vasodilatación de la microvasculatura coronaria por estimulación de la liberación de óxido nítrico. ¿Cuáles? Si bien existen algunas diferencias entre las diversas moléculas, se les atribuye un efecto de clase. Enalapril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Trandolapril, Zofenopril, Captopril, Lisinopril, Benazepril, Fosinopril, Captopril, son algunas de las moléculas analizadas ¿Por qué? Si bien el enalapril es la droga patrón y fue ampliamente estudiado en insuficiencia cardíaca, la evidencia de los iECA en hipertensión arterial proviene de grandes ensayos clínicos con perindopril, lisinopril, y ramipril. No se deben extrapolar los resultados de ensayos clínicos en otras condiciones a los sujetos que presentan sólo HTA, en los cuales el beneficio de los iECA fue similar al de los diuréticos tiazídicos y los bloqueantes cálcicos en lo que respecta a la reducción de eventos. Las normativas europeas de HTA del 2018 recomiendan en todos los escenarios el inicio de tratamiento con iECA con o sin otros fármacos. Dosis y titulación Uno de los preceptos fundamentales en el tratamiento de patologías crónicas no transmisibles es la adherencia óptima a las terapéuticas, y la utilización de fármacos de una sola toma diaria es uno de los pilares para ello. Dentro de los iECA, perindopril, lisinopril y ramipril poseen eficacia antihipertensiva durante 24 horas, mientras que el enalapril requiere dos tomas diarias (este concepto es fundamental, ya que durante las horas en las que las concentraciones del fármaco se encuentran por debajo del valle terapéutico, se reactiva y exacerba el sistema renina-angiotensina-aldosterona). Es totalmente contraproducente para la masa de sujetos hipertensos lo propuesto por la industria farmacéutica de unificar en un solo comprimido a un fármaco con intervalo interdosis de 12 horas como el enalapril con diuréticos con intervalo interdosis de 24 horas como hidroclorotiazida. Sin embargo, otras combinaciones fijas de fármacos antihipertensivos sí son útiles y se propuso recientemente su uso ampliado (WHO). Potenciales efectos adversos y monitorización Hiperkalemia, insuficiencia renal aguda (este efecto se observa en sujetos con estenosis uni o bilateral de la arteria renal), por lo que deben ser monitorizados en forma frecuente durante el inicio del tratamiento fundamentalmente. Tos seca, carraspera, edema angioneurótico. Es el conjunto de eventos adversos que más limita su terapéutica, hasta un 8% de los pacientes pueden presentar tos irritativa, y en un bajo porcentaje de casos puede ocurrir edema de glotis, incluso fatal. Estos efectos adversos se atribuyen a la elevación en los niveles de bradiquinina. ¿En qué pacientes no debería usarlos? Insuficiencia renal severa, hiperkalemia. También si se conoce previamente que el paciente presenta estenosis de la arteria renal. No se deben usar lo iECA en mujeres jóvenes, en edad fértil. Los iECA provocan malformaciones congénitas graves, y éstas se producen durante el proceso de organogénesis, que abarca las primeras semanas de la gestación, y si una mujer que se encuentra bajo tratamiento con iECA presenta un retraso menstrual y luego comprueba que está embarazada, el daño ya está hecho. Existiendo otros fármacos que no producen malformaciones, es totalmente ilógico el uso de iECA en mujeres jóvenes. Pacientes afroamericanos: Ellos fueron estudiados ampliamente en ensayos clínicos en Estados Unidos, y se comprobó en todos los casos una respuesta variable a los iECA, atribuida a polimorfismos en el gen de la ECA. Por otro lado, el riesgo de angioedema es mayor en este grupo. Antagonistas del receptor de angiotensina ¿Sólo una alternativa a la tos por iECA o un grupo consolidado de fármacos antihipertensivos? Los iECA son unos de los antihipertensivos más prescriptos, sin embargo el riesgo de efectos adversos potencialmente letales como el edema de glotis siempre existirá, así como el riesgo teratogénico al administrarlo a mujeres en edad fértil. El efecto antihipertensivo se atribuye a la reducción de los niveles de angiotensina II. Más recientemente se desarrollaron antagonistas competitivos y selectivos del receptor tipo 1 de la angiotensina II. ¿Cuáles? Como grupo son llamados “sartanes”, se describen a continuación, en orden alfabético: Azilsartán, Candesartán, Eprosartán, Irbesartán, Losartán, Olmesartán, Telmisartán, Valsartán. ¿Por qué? En diferentes análisis de ensayos clínicos prospectivos o estudios poblacionales retrospectivos, los sartanes fueron de los antihipertensivos mejor tolerados en comparación con otros grupos, siendo la tasa de efectos adversos similar al placebo. Si bien existen ensayos clínicos, éstos fueron de menor tamaño y duración que los de otros antihipertensivos. Algunos comprobaron efectos positivos en la hipertrofia ventricular izquierda (7), o similares resultados clínicos que los iECA (estudio ONTARGET, 8), así como la seguridad y eficacia del valsartán (9). Al comparar a los sartanes entre sí, algunos autores consideran que el telmisartán presenta en forma adicional agonismo PPAR gamma, lo que sería de utilidad desde el punto de vista cardiometabólico (mejoría en perfil glucémico y lipídico). Dosis y titulación Es importante destacar que estos fármacos presentan una unión muy fuerte al receptor de angiotensina II, por lo que a pesar de una reducción de sus niveles plasmáticos, es esperable que el efecto antihipertensivo persista por varias horas, por ello para todos una administración en una sola toma diaria suele ser suficiente. Por otro lado, para iniciar su efecto, estos fármacos deben superar en forma estable los niveles plasmáticos de angiotensina II circulante, ya que actúan en forma competitiva por el mismo sitio de acción. Por ello, no son 6 // EDITORIAL SCIENS