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Farmacología cardiovascular 45 - Mayo 2019

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 45 | Mayo de 2019 y strain rate han demostrado de ser de gran utilidad en el diagnóstico precoz (7). El “subdiagnóstico” de esta entidad es posible cuando no se utilizan los elementos diagnósticos disponibles durante la administración, o su seguimiento hasta meses o años en el futuro. De todas maneras, el “sobrediagnóstico” de estas entidades puede ser también perjudicial para los pacientes, al sugerir a los oncólogos cambio de fármacos o reducción de dosis innecesarias, que empeorarían el pronóstico de la enfermedad de base. Así, un enfoque multidisciplinario ha permitido el desarrollo de una nueva especialidad, la cardio-oncología, con el fin de optimizar el tratamiento antineoplásico al mismo tiempo que se preserva la salud cardiovascular. Complicaciones cardiovasculares por tratamientos antineoplásicos Básicamente son utilizados 2 grupos de antineoplásicos, que tienen relación con cardiotoxicidad (Tabla 1). La complicación cardiovascular más frecuente del tratamiento antineoplásico es el desarrollo de insuficiencia cardíaca por deterioro de la función sistólica. Pero además de la disfunción sistólica, han sido descriptas otras posibles complicaciones que requieren que se extreme la vigilancia. A continuación, se mencionan estas otras alteraciones cardiovasculares por quimioterápicos que ocurren con más frecuencia cuando se administran los fármacos o concurren las condiciones o los procedimientos que se mencionan entre paréntesis (8): - enfermedad coronaria (5FU, cisplatino y radioterapia), - enfermedad valvular (radioterapia, endocarditis infecciosa o la misma disfunción sistólica), - arritmias (sobre todo prolongación de QT por propios efectos del tumor, trastornos electrolíticos, medicaciones concomitantes y fármacos como los inhibidores de histona y de tirosinquinasa), - hipertensión (Bevacizumab, sorafenib, sunitinib), - enfermedad tromboembólica por muchas vías relacionadas al tumor y concomitantes al tratamiento, - enfermedad vascular periférica y stroke (algunos inhibidores de la tirosin kinasa y radioterapia), - enfermedad pericárdica (por el mismo tumor) e - hipertensión pulmonar. Sin embargo, esta revisión se enfocará a los efectos más frecuentes, esto es por disfunción sistólica. Los efectos por fármacos cardiotóxicos se vuelven manifiestos en tiempos muy variables. En ocasiones son tempranos luego de la exposición, afectando el propio tratamiento oncológico mientras que en otras ocasiones los problemas clínicos se manifiestan luego de años de exposición. Las antraciclinas pueden producen un remodelado progresivo como consecuencia tardía de un daño miocítico precoz mientras que con otros el daño es transitorio sin consecuencias a largo plazo. Las dosis totales o las combinaciones de fármacos o radioterapia influyen también en el daño y en la secuencia temporal (9). Muchas veces es difícil determinar con claridad el origen del daño cardíaco, por la asociación de varios fármacos y/o con radioterapia (10). Antraciclinas Las antraciclinas son quimioterápicos efectivos y de amplio uso en diversos tipos de tumores, especialmente cáncer de mama, sarcomas, linfomas y leucemia pediátrica y también son los que asocian con la mayor incidencia de disfunción sistólica como efecto colateral. La frecuencia ésta es variable según se considere insuficiencia cardíaca clínica o diagnóstico de disfunción sistólica asintomática. Puede llegar al 5% con la dosis total (en toda la vida) de 400 mg/m2 de superficie corporal, pero alcanzar el 48% con 700 mg/m2 (8). Existe una gran variación en la susceptibilidad de los individuos: algunos no desarrollan cardiopatía nunca y otros lo hacen luego de la primera dosis. La biopsia miocárdica ha Tabla 1 Algunos fármacos antineoplásicos relacionados con cardiotoxicidad Fármacos quimioterapéuticos tradicionales Antraciclinas Alquilantes Antimicrotubulos (Taxanos) Inhibidores del proteosoma Antimetabolitos Tratamientos dirigidos (Inhibidores de HER2) Anticuerpos monoclonales Inhibidores de la tirosina cinasa Doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, mitoxantrona Ciclofosfamida, Itofosfamida Paclitaxel, Docetaxel Bortezomib 5-Fluoruraciolo - Clofarabina Trastuzumab, Pertuzumab, Bevacizumab, Trastuzumab-emtansina (T-DM1) Sunitinib, lapatinib, sorafenib, dasatinib EDITORIAL SCIENS // 9

permitido conocer mejor esta entidad (aunque no se utilice de rutina) y ha permitido reconocido que puede existir daño miocítico con dosis tan bajas como 200 mg/m2 (11). De hecho, dosis de antraciclinas entre 50 y 450 mg/m2 pueden provocar en una cohorte de pacientes con cáncer de mama, linfomas y leucemia, deterioro precoz de la fracción de eyección, con aumento del volumen de fin de sístole, deterioro del strain longitudinal y aumento de la velocidad de onda de pulso aórtica, medidos con resonancia magnética en pacientes asintomáticos. Estos hallazgos fueron independientes de la edad, sexo, raza y factores de riesgo cardiovascular, aunque se desconoce la predicción de eventos futuros de estos hallazgos subclínicos (12). Los efectos citotóxicos de antraciclinas dependen de varios mecanismos como inhibición de la replicación de ADN y transcripción de ARN, formación de complejos con topoisomerasa (Top) 2a y ADN lo que evita la religadura de las cadenas de ADN rotas llevando a la apoptosis, y otros mecanismos que no son pertinentes en esta revisión. Por su parte, el mecanismo de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas parece estar relacionado con estos y también con otros mecanismos (13) (Figura 1). Una hipótesis inicial responsabilizaba al stress oxidativo, con ROS y productos de peroxidación lipídica produciendo daño sobre membrana celular del miocito, lo que también sería responsable en parte del efecto citotóxico. Las causas son la presencia de grupos quinonas en la molécula de antraciclinas, a la inducción de óxido nítrico sintasa que favorece la formación de peroxinitrilos y a la unión con el hierro. Esto llevaría a la nitración e inactivación de enzimas importantes como la creatin kinasa miofibrilar y enzimas específicas de regulación genética, como la que regula la síntesis de miofilamentos y a el predominio de la degradación de los mismos, y “sarcopenia”. Sin embargo, ni los antioxidantes ni la quelación del hierro son útiles en la prevención de la toxicidad. Pero el mecanismo que parece tener mayores implicancias actualmente está relacionado con las topoisomerasas, en este caso, la formación complejos con una isoforma diferente de la enzima de la responsable del efecto citotóxico, la topoisomerasa 2b que se expresa más en cardiomiocitos (14). Ésta es la Figura 1 Mecanismo de acción propuesto de la toxicidad por antraciclinas y efectos del dexrazoxane. Dox: doxorubicina Top: topoisomerasa ROS: especies reactivas de oxígeno DEX: dexrazoxane 10 // EDITORIAL SCIENS

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