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Farmacología Cardiovascular 5

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  • Cardiovascular
  • Efecto
Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

desempeñan un papel

desempeñan un papel central en el daño secundario de órganos blancos y en el incremento del riesgo cardiovascular. Idealmente serán más efectivas para alcanzar los objetivos (targets) aquellas terapéuticas dirigidas al mecanismo fisiológico afectado. Esto explicaría, aunque sea en parte, algunos hechos, como la variabilidad de la respuesta de distintos individuos a las diferentes drogas antihipertensivas, por un mecanismo independiente de los conceptos actuales de farmacogenomia. Con esto probablemente se logre una reducción mayor de la morbilidad cardiovascular relacionada con la hipertensión que la que puede lograrse con el tratamiento empírico actual y tal vez también se generen menores efectos adversos. La selección de las drogas antihipertensivas sobre esta base aún no es posible en la mayoría de los casos, ya que no se puede identificar la alteración primaria que precede al desarrollo de la hipertensión arterial. Sin embargo, es probable que en el futuro la brecha entre la fisiopatología de la HTA en un individuo determinado y un tratamiento racional desde ese punto de vista se acorte 1 . Por ejemplo, los hipertensos hiperreninémicos se beneficiarían con el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora, con antagonistas del receptor de angiotensina o con beta bloqueantes. En contraposición, otros pacientes volumen dependientes (por ejemplo: hipertensos añosos o de raza negra) responderían mejor a drogas que disminuyan la hipertensión arterial por mecanismos independientes del sistema renina-angiotensina, o que incluso puedan causar una activación refleja de éste como los antagonistas de los canales de calcio o los diuréticos. Factores genéticos Algunas evidencias de la importancia de la base genética se hallan en: l el agrupamiento de los hipertensos en familias, l la mayor asociación en hermanos gemelos monocigóticos que en dicigóticos, l la mayor asociación en hermanos sanguíneos que en adoptados, aunque compartan el mismo ambiente familiar, l la presencia de anormalidades genéticas específicas y simples que se asocian con hipo o hipertensión arterial, l la clara asociación con dislipemias y diabetes. Sin duda que las alteraciones en los mecanismos fisiológicos mencionados no explican por sí mismos la mayoría de las cifras de presión arterial elevadas. Existen fuertes evidencias de que una base genética subyace a otras influencias para el desarrollo de HTA, y que predispone a la HTA. Esto significa la posibilidad de que la transmisión poligénica de un trastorno específico, hormonal, neural o renal, pueda ser afectado por numerosas variables y, de esta forma, pueda expresarse de múltiples formas. Los estudios poblacionales de variaciones de la presión arterial se han visto dificultados por esta determinación multifactorial, con variaciones genéticas y ambientales 2 . La posibilidad de una determinación multigénica o de una expresión fenotípica variable de un gen único alterado contribuyen a esta confusión. La influencia genética no determina solamente la presión alta o baja, sino todo el espectro de valores de presión arterial. Aparentemente, sobre una base genética que puede establecer una presión arterial determinada (“HTA heredada”) actúan factores ambientales o demográficos que la modifican (“factores hipertensógenos”) 3 . Así, la edad, el sexo, el estrés psicosocial, la obesidad, las alteraciones en la dieta (fundamentalmente el exceso de sodio y de alcohol y también la disminución de la ingesta de potasio o calcio), la diabetes y la insulinorresistencia, entre otros factores, tienen un fuerte impacto epidemiológico en el desarrollo, el mantenimiento y severidad de la HTA (figura 1). Más aún, muchos de estos factores pueden ser aditivos, como la obesidad y la ingesta alcohólica. El reconocimiento de estos factores puede llevar a la prevención, el tratamiento e incluso a la cura de la hipertensión, con medidas no farmacológicas que involucren cambios en el estilo de vida. Se conocen varios defectos genéticos que incluyen mutaciones en el gen de la 11-b-hidroxi esteroide deshidrogenasa o en ciertos canales iónicos, que producen alteraciones específicas del manejo de sal a nivel renal, que conducen al desarollo de hipo o hipertensión según favorezcan la eliminación o la retención de sodio 4 . Un ejemplo de estos trastornos específicos es el síndrome de Liddle. En este síndrome existe una mutación en las subunidades beta o gamma del canal de sodio apical del tubo colector (sitio de acción del amiloride), lo que provoca aumento de su número y menor clearence de los mismos, con aumento en la reabsorción de sodio, del volumen extracelular, alcalosis hipokalémica, y disminución de los niveles de renina y aldosterona. Si bien el síndrome de Liddle como causa de hipertensión es raro, la activación de este canal de sodio fue descripto en algunos pacientes con hipertensión resistente, en quienes la presión arterial se reduce con el agregado de amiloride 5 . Se ha atribuido además un papel significativo en el desarrollo de HTA a otros polimorfismos y mutaciones en otros genes como los que regulan la actividad vasodilatadora, como la bradicinina, la sintetasa de óxido nítrico, los receptores b2 adrenérgicos, el factor natriurético auricular, el receptor de insulina, entre otros, y los genes vasoconstrictores como los componentes del sistema renina angiotensina 6 , la proteína G, la endotelina, los receptores adrenérgicos y los canales de calcio 7, 8 . Muchas de las drogas actualmente en uso son eficaces antihipertensivos por la acción sobre algunos de estos factores genéticamente determinados. Sin embargo, no todas revierten los daños en los órganos blancos y otras anormalidades fisiopatológicas de la HTA. Por otra parte, una demostración de la importancia de los factores genéticos, es que los diversos factores de riesgo cardiovascular se agrupan en forma más común de lo que puede explicarse por el azar. El 40% de los pacientes con hipertensión tienen hipercolesterolemia y la frecuencia de HTA es el doble entre diabéticos que entre quienes no lo son, especialmente en algunos grupos raciales. En este sentido, cabe destacar que entre el 35 y el 75% de las complicaciones cardiovasculares de los diabéticos se Figura 1 Genética e hipertensión arterial. Herencia multigénica PA sistólica heredada 180 160 140 120 100 80 g g g Expresión fenotípica g g Pac A Pac B Pac C PA diastólica heredada Factores ambientales Factor hipertensógeno Sobre un valor de presión arterial “preestablecido” genéticamente por la función de los distintos mecanismos subyacentes se agregan los efectos aditivos de factores ambientales “hipertensógenos” como obesidad, alcoholismo, etc. Ver texto. Modificado de Carretero y Oparil: Circulation. 2000;101:329-335. farmacologíaCardiovascular | noviembre 2005 | 13

atribuyen a la HTA. El hiperinsulinismo y el síndrome metabólico son actualmente causas reconocidas de hipertensión arterial. Muchos pacientes hipertensos presentan resistencia a la insulina, dislipemia o ambos, por lo que debe jerarquizarse el tratamiento de la HTA tanto como el de la hiperglucemia o el de la dislipemia. Sistema nervioso autónomo Fisiopatología La estimulación de los barorreceptores carotídeos y aórticos (de “alta presión”) por los incrementos de la presión arterial o bien la de los receptores de aurículas y de ventrículos (de “baja presión”) ante el incremento de la frecuencia cardíaca o de las presiones y volúmenes del miocardio, provocan una disminución de las eferencias simpáticas y un incremento de las parasimpáticas, de modo que disminuye la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En el control de estas eferencias autonómicas están involucrados centros del tallo cerebral, hipotálamo y amígdala, que a su vez resultan influidas por las emociones y el estrés psicológico 9 . El disbalance del sistema nervioso autónomo (hiperactividad simpática/inhibición parasimpática) tiene gran importancia tanto en la patogenia como en el mantenimiento de la hipertensión arterial 10 . En particular se encuentra activado el sistema nervioso simpático, con diferencias regionales, especialmente en jóvenes y en pacientes con PA “normal alta” 11, 12 . Fundamentalmente se demuestra incremento de la liberación de noradrenalina en vasos sanguíneos esqueléticos, corazón y riñón, que provocan no solo incremento de la presión arterial sino también ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y vascular, dislipemia, hiperinsulinismo, insuficiencia cardíaca 13 y arritmias. Esta activación es menos evidente en los hipertensos crónicos 14 , aunque continúa siendo importante en el desarrollo del riesgo cardiovascular 15 . El incremento de la actividad simpática, como el del sistema reninaangiotensina en la hipertensión arterial, aumenta la resistencia vascular mínima medida en el antebrazo por pletismografía, reflejando cambios estructurales provocados en arteriolas de resistencia, con remodelación y disminución de la compliance de las mismas 16 . Se mencionan como causa del incremento de la actividad simpática factores genéticos, pues se evidencia un aumento de la liberación de noradrenalina, no solo en hipertensos clínicos sino también en sus familiares y en pacientes con hipertensión “borderline” 12, 17 . Por otra parte, los cambios en el estilo de vida conducen al incremento de la actividad simpática, por lo que su modificación será básica para el tratamiento de la hipertensión. Existe amplia evidencia de que el estrés psicosocial produce incremento de la actividad del sistema nervioso simpático 18 . También la produce la obesidad con balance calórico positivo 19 , mientras que la reducción de peso es causante de reducción del tono simpático y de disminución sostenida de la presión arterial 11, 20 . En estos casos la hiperactividad simpática es más manifiesta a nivel renal y en vasos sanguíneos que en corazón 21 . Lo mismo ocurre en individuos sedentarios. La actividad física regular provoca reducción sostenida de la presión arterial en pacientes previamente sedentarios, probablemente por reducción de la actividad del sistema nervioso simpático a nivel renal. De todas formas se desconocen los mecanismos de la hiperactividad simpática en los hipertensos, aunque se ha postulado un defecto en la sensibilidad de los barorreceptores en muchos pacientes. Los barorreceptores son “reseteados” para ser estimulados con niveles mayores de PA, lo que sería reversible, luego de normalizar las cifras tensionales. En otros pacientes parece preponderar una alteración en el control central de las aferencias simpáticas, con disminución de la respuesta ante el estímulo de barorreceptores. Cualquiera fuese el mecanismo, parecería tener importancia la respuesta a la noradrenalina, la interacción con la angiotensina II, la endotelina y los radicales libres 5 . Un afectación en los quimiorreceptores puede ser trascendente en otros pacientes como causa de la hiperactividad simpática en condiciones con disnea e hipoxia como la apnea de sueño 22 . Cualquiera fuesen los mecanismos de los cambios, el efecto final consiste en modificaciones hemodinámicas, metabólicas, del balance hídrico, tróficas o hemostáticas (Figura 2). Sistema nervioso simpático y cambios hemodinámicos Las consecuencias hemodinámicas de la hiperactividad simpática se conocen suficientemente: aumento de la frecuencia cardíaca, vasoconstricción con incremento de la resistencia periférica y aumento de la presión arterial y del volumen minuto. Existe una fuerte correlación entre la hipertensión arterial y la presencia de taquicardia incluso la frecuencia cardíaca se ve aumentada en los pacientes que desarrollarán en el futuro HTA 23 . El disbalance autonómico (incremento del tono simpático y disminución del parasimpático) es la causa de ella, independientemente de los factores asociados (confusores), que puedan producir ambas. La taquicardia predispone a arritmias cardíacas y a isquemia miocárdica por el incremento del consumo de oxígeno, especialmente manifiesta en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda, y a seterosclerosis coronaria, no infrecuentes en los pacientes con factor de riesgo hipertensión. Además, constituye un factor de mal pronóstico, independientemente de la asociación con el aumento del tono simpático. Otra consecuencia importante de la estimulación simpática es el incremento de la resistencia periférica, donde ejerce un papel fundamental el sistema renina-angiotensina como también otros sistemas 24 . Estos sistemas pueden inducir no solo vasoconstricción funcional, sin además, como se verá más adelante, remodelación estructural e hipertrofia. Estos cambios ocurren en múltiples niveles pero fundamentalmente se detectan en las arteriolas. La modificación de la resistencia periférica es, por tanto, un mecanismo importante de acción de varios grupos de drogas antihipertensivas. Puede mencionarse como otra aproximación a estos mecanismos, la evaluación de las alteraciones hemodinámicas globales en la hipertensión arterial. Por ejemplo, el paciente añoso presenta disminución del volumen minuto, del volumen intravascular, del flujo sanguíneo renal y de la actividad de renina, mientras que presenta Figura 2 Mecanismos de la HTA: SNS. Disbalance autonómico : > Tono simpático / < Tono parasimpático Metabólicos Cardíacos Renales Vasculares Coagulación Insulinoresistencia Dislipemia Diabetes Aterosclerosis Sobrepeso Taquicardia > VM Arritmias Isquemia HVI Retención hidrosalina Expansión intravascular HTA Vasoconstricción Proliferación Remodelación Shear stress Hipertrofia vascular Disfunción endotelial Remodelación Isquemia tisular Procoagulación Act plaquetaria Trombosis Posibles mecanismos por los que el sistema nervioso autónomo interviene en la patogenia de la hipertensión arterial y condiciones asociadas a la misma. Modificado de Brook y Julius Am J Hypertens 2000; 13:112S-122S. 14 | noviembre 2005 | farmacologíaCardiovascular

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