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Farmacología Cardiovascular 6

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

Insulinorresistencia e

Insulinorresistencia e inflamación: implicancias fisiopatológicas y terapéuticas Ferrari, Ricardo*, Zaidel, Ezequiel* *Primera Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA Por el Grupo Universitario de Farmacología Cardiovascular, Primera Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina. Elena González Ruibal, Luís María Pupi, Pedro Saúl Lipzyc, Ernesto Miguel Ylarri Resumen En los últimos años, con el avance en el entendimiento de los mecanismos de la insulinorresistencia al descubrirse nuevos efectos de la insulina, se ha ampliado el espectro del síndrome metabólico. La insulina tiene efectos antiinflamatorios y la respuesta inflamatoria genera insulinorresistencia mediante la expresión del TNF-a. Varias quinasas interfieren con una de las dos vías de señalización post receptor de insulina, la vía del PI(3)K. El tratamiento farmacológico ideal del síndrome metabólico consistiría en generar insulinosensibilización. Para este efecto contamos hoy en día con las tiazolidinedionas (que además tienen efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos) y las biguanidas, pero existen ciertos riesgos que se deben considerar antes de su uso. Se están desarrollando nuevos fármacos especialmente orientados al tratamiento del síndrome metabólico. Palabras clave Síndrome metabólico - insulinorresistencia - insulina - TNF-a - receptor activado por factores proliferadores del Peroxisoma - inflamación . Abstract As time goes by, there has been a progress in the understanding of the insulin resistance, new effects of insulin have been discovered, and therefore the spectrum of the metabolic syndrome has been ampliated. Insulin has anti-inflammatory effects, and the inflammatory response generates insulin resistance through expression of TNF-a. Some intracellular kinases interfere with one of the insulin receptor pathways, the one of PI(3)K. The ideal pharmacologic treatment of the metabolic syndrome would be to generate insulin sensitizing. For this indication there are available two groups of drugs, the Thiazolidinediones (who also have antiinflammatory and anti-atherosclerotic effects) and the Biguanides, but we must consider certain risks before their utilization. New drugs are being created specially oriented to the treatment of the metabolic syndrome. Key words Metabolic syndrome - insulin-resistance - insulin -TNFa- - Peroxisome proliferator activated receptor -inflammation Introducción Con el pasar de los años se avanzó en la comprensión del síndrome metabólico propuesto por Reaven [1], que podría definirse como un conjunto de signos y síntomas que se manifiestan en los estados de insulinorresistencia e hiperinsulinemia subsecuente, y que llevan a un aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular. La obesidad, la hipertensión, los trastornos de tolerancia a la glucosa o la diabetes y la dislipidemia aterogénica característica son los elementos fundamentales de este síndrome. Los avances en los últimos años en el estudio de las nuevas acciones propuestas para la insulina conducen al replanteo del síndrome metabólico, a ampliar su espectro y a comprender la necesidad de un tratamiento adecuado [2]. Nuevas teorías proponen otros efectos biológicos de la insulina, además de los metabólicos. Fundamentalmente postulan que la insulina presenta funciones antiinflamatorias y proponen, a su vez, que la inflamación es una causa de insulinorresistencia. Los objetivos de este trabajo son hacer una revisión sobre los efectos antiinflamatorios de la insulina y su relación con la fisiopatología de la insulinorresistencia y del síndrome metabólico, plantear los problemas existentes en el tratamiento de estos pacientes, y resumir los nuevos fármacos desarrollados para el tratamiento de esta enfermedad. Fisiopatología del síndrome metabólico: hipótesis inflamatoria La resistencia a la insulina es la causa más importante del síndrome metabólico y probablemente sea responsable "per se" del riego cardiovascular relacionado. Además de las alteraciones "clásicas" que definen el síndrome, la resistencia a la insulina favorece el desarrollo de manifestaciones inflamatorias, de estrés oxidativo, trombogenicidad, aterogénesis y proapoptóticas (Tabla 1). Tabla 1 Espectro de la insulina-resistencia: PAD: Presión arterial diastólica, PAS: Presión arterial sistólica, sd-LDL: LDL pequeñas y densas; AGL: ácidos grasos libres, IMC: índice de masa corporal, ICC: índice cintura cadera, PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno, PCR: Proteína C Reactiva; Il-6: Interleucina 6; TNF- : Factor de necrosis tumoral alfa Hipertensión Arterial Dislipidemia Obesidad central Estao procoagulante Inflamación Alteración del metabolismo TAD, TAS HDL-C, TG, s-LDL, AGL IMC, ICC PAI-1, Fibriógeno; Factor Tisular PCR, II-6, TNF-a hiperinsulinemia, hiperglucemia, tolerancia alterada a la glucosa 10 | marzo 2006 | farmacologíaCardiovascular

La obesidad ha sido asociada claramente a un estado proinflamatorio. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleuquina 6 (IL-6) provenientes de adipocitos y de células mononucleares del tejido adiposo en obesos, la elevación de la leptina y la disminución de la adiponectina, parecen desempeñar un papel en la aterogenicidad e inflamación del síndrome metabólico. Los macronutrientes, especialmente los que presentan bajos contenidos en fibras, frutas o vegetales, pueden inducir además respuestas inflamatorias y de estrés oxidativo. Así, tanto la obesidad y el exceso de alimentación asociado, junto con otros factores ambientales o genéticos, pueden interferir con la acción de la insulina suprimiendo la transducción de sus señales y produciendo un efecto proinflamatorio, mediado por los factores ya mencionados. A través de los mecanismos que describiremos posteriormente se produce resistencia a la insulina que, a su vez, a través del aumento de ácidos grasos libres, induce mayor inflamación e insulinorresistencia, en un círculo vicioso. Mecanismo de acción de la insulina Existen dos vías de transducción de la insulina, luego de su unión a su receptor: 1) La vía de la MAPK es la responsable de los efectos mitogénicos y no se ve alterada cuando existe insulinorresistencia. Es más, debido a la hiperinsulinemia concomitante, esta vía se sobreexpresa, y varios de los efectos tardíos están exacerbados, como la hipertrofia de la capa muscular de las arteriolas, de los miocitos, la síntesis de angiotensinógeno tisular y renal, de PAI- 1, de tPA endotelial, entre otros, todos relacionados con los efectos que se expondrán más adelante. 2) La vía del IRS-1 (insulin receptor substate-1) que se activa tras la fosforilación del IRS-1. Es la vía responsable de las acciones metabólicas de la insulina, como la movilización de vesículas que contienen GLUT 4 y FAT's (transportadores de membrana de ácidos grasos, Fatty Acid Transporters) para la incorporación de glucosa y ácidos grasos, de la estimulación de la glucógeno sintasa, de la acumulación de triglicéridos y de la síntesis de proteínas, como la iNOS (Oxido Nítrico sintasa inducible). Esta vía también es la que media los efectos antiinflamatorios de la insulina. En los últimos años se descubrieron efectos de la insulina mediante la inducción y supresión génica; uno de ellos es el efecto antiinflamatorio [3][4]: la insulina suprime la expresión de factores nucleares proinflamatorios tales como el Egr-1 (early growth response gene), el AP-1 (activation protein), y el NFkB (nuclear factor kappa B), aumentando la expresión de IkB (kappa B inhibitor) y, al parecer, actuando sobre los macrófagos, inhibiría en consecuencia la expresión de interleuquinas 1 y 6 [5], así como de TNF-a [6]( Figura 1). Así, la insulinorresistencia lleva a un estado proinflamatorio sistémico, con efectos a nivel del endotelio (menor producción de Figura 1 Insulina e inflamación: La insulina cumple efectos antiinflamatorios, mediante la inhibición de las interleuquinas 1, 6, y TNF-. Durante la insulinorresistencia, la expresión de la serina/treonina quinasa IK B lleva a un estado pro inflamatorio, el cual se mantiene en el tiempo y se potencia debido a que el TNF- mismo genera insulinorresistencia. INSULINA - + g IL-1, IL-6, TNF-a g IKkB óxido nítrico), placa aterosclerótica (síntesis de citoquinas, de moléculas de adhesión y activación de monocitos) tejido adiposo (síntesis de citoquinas). Fosforilación inhibitoria del IRS-1 La fosforilación inhibitoria del IRS-1 en residuos serina inhibe tanto la fosforilación en residuos tirosina como la unión del IRS-1 al receptor de insulina [7]. Como consecuencia, ante un estímulo hiperglucémico, la liberación proporcionada de insulina no será suficiente para movilizar los GLUT e incorporar la glucosa a las células y, como consecuencia, se desarrollará una hiperinsulinemia. La fosforilación inhibitoria en el residuo serina 307 sería el paso inicial de la insulinorresistencia. Los responsables de la fosforilación inhibitoria son tres serina/treonina quinasas: JNK, IKkB, y PKCq . JNK (c-Jun NH2-terminal quinasa) pertenece a la familia de la MAP (Mytogen activator and proliferator) quinasas, y es activada por ácidos grasos libres, TNF-a, así como por estrés del retículo endoplasmático [8][9]. . IK B (quinasa inhibidora del I B) además de producir la fosforilación inhibitoria de IRS-1, fosforila inhibitoriamente al I B, permitiendo la acción del NF B, que induce la expresión de TNF-a, IL-1 e IL-6 [10] (Figura 1). . PKC (proteína quinasa C theta) su expresión es inducida durante la hiperlipemia mediante el DAG (Diacilglicerol) y el AcilCoa [11]. Además de los ácidos grasos libres y el TNF-a, ciertas hormonas tendrían la capacidad de inducir estas quinasas y, de esta manera generar insulinorresistencia. Entre ellas podemos nombrar al lactógeno placentario, la prolactina, la somatotrofina (GH) y, la leptina (todas ellas con estructura similar, tipo citoquina), también la resistina, la progesterona y los glucocorticoides El tejido adiposo es fuente de marcadores inflamatorios [6], tales como el TNF-a (responsable de insulinorresistencia), el PAI- 1 (proaterosclerótico), la leptina (estimula el sistema inmune y eleva la presión arterial), las IL-1 y 6 (inducen a nivel hepático a los reactantes de fase aguda como el fibrinógeno y la proteína C reactiva, marcadores de riesgo cardiovascular), y el angiotensinógeno [12]. Por ello, el tejido adiposo es clave en la fisiopatología del síndrome metabólico y de sus complicaciones. Problemas en el tratamiento I) Uso de tiazolidinedionas Por lo ya en el tratamiento del síndrome metabólico descripto el uso de estimulantes de la secreción de insulina, o de la insulina misma, ya que lo único que se observa es un aumento de los componentes mitogénicos, favoreciendo los procesos fisiopatológicos. Dado que los pacientes con síndrome metabólico tienen aproximadamente el mismo riesgo de padecer enfermedad macrovascular que los diabéticos tipo 2, es imprescindible corregir la causa de base de este síndrome (la insulinorresistencia). Una estrategia lógica sería detener todos estos procesos desde su inicio. Los agonistas PPAR tienen su principal sitio de acción en el tejido adiposo y contrarrestan la mayoría de los efectos de la insulinorresistencia [13]. Por esto una primera aproximación es el uso de insulino sensibilizadores como la metformina [14] o las tiazolidinedionas [13] que farmacologíaCardiovascular | marzo 2006 | 11

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