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Farmacología Cardiovascular 8

Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

farmacología

farmacología cardiovascular 8 | Marzo de 2010 La revisión publicada por Wiysonge (24) en 2008 incluyó 13 ECC con 91.561 pacientes en los que se comparó betabloqueantes con placebo o con ningún tratamiento. El riesgo de mortalidad por todas las causas fue similar (RR 0,99; IC 0,88 a 1,11). El riesgo de todas las enfermedades cardiovasculares fue inferior con los betabloqueantes de primera línea comparados con placebo (RR: 0,88, 0,79 a 0,97). Estas diferencias fueron motivadas por la disminución significativa de los ACV (RR: 0,80, IC: 0,66 a 0,96). El riesgo de enfermedad coronaria fue similar entre los betabloqueantes y el placebo. En el STOP 2 (25) se asignaron 6.614 pacientes de 70 a 84 años de edad con PAS mayor de 180 mmHg y PAS mayor de 105 mmHg a recibir enalapril, lisinopril, felodipina o isradipina, que pueden considerarse medicamentos de más reciente generación, o atenolol, metoprolol, pindolol, hidroclorotiazida o amiloride considerados de más antigua generación, y no se encontró diferencias de significación en la mortalidad cardiovascular total e infartos de miocardio totales. En el estudio NORDIL (26) más de 10.000 pacientes de 50 a 74 años de edad fueron asignados a recibir diltiazem, diuréticos o betabloquentes solos o ambos. No se encontraron diferencias estadísticas significativas para el punto final primario de infarto, ACV y muertes cardiovasculares. Estos resultados cuestionan el concepto de cardioprotección que por años se les atribuyó a los betabloqueantes como una característica distintiva en relación a otros grupos farmacológicos. Los betabloqueantes en prevención secundaria Hipertrofia ventricular izquierda La hipertrofia ventricular izquierda fue identificada como un factor pronóstico independiente en la evaluación del riesgo cardiovascular. Vedecchia (27) determinó que la hipertrofia ventricular izquierda relacionaba mejor los valores del monitoreo ambulatorio de 24 horas que las determinaciones de PA realizadas en consultorio, lo cual sugiere una estrecha relación entre su presencia y el nivel de la carga hipertensiva. Lauer (28), en una revisión sistemática publicada en 1995, concluyó que la hipertrofia ventricular izquierda es un importante predictor independiente de riesgo cardiovascular. El estudio THOMS (29) exploró los efectos del tratamiento farmacológico y no farmacológico en la HTA y su relación con la reducción de la masa ventricular izquierda. Un total de 844 pacientes con hipertensión arterial leve fueron seleccionados al azar a recibir placebo, clortalidona, acebutolol, doxazocina, amlodipina o enalapril como monoterapias, si la PA no era controlada se les debía agregar clortalidona, a excepción del grupo que recibía inicialmente diuréticos, al que se le debía agregar enalapril. Todos los pacientes siguieron un régimen higiénico dietético. A los 48 meses del tratamiento se observó una reducción de la presión arterial significativamente mayor en los grupos de tratamiento activo en relación con el grupo placebo y todos los grupos mostraron reducción de la masa ventricular izquierda, correspondiendo la máxima reducción al grupo de clortalidona (35g) y la mínima al grupo de betabloqueantes (17g). En un reciente mataanálisis publicado por Fagard (30), que abarcó 75 publicaciones relevantes e incluyó 6.001 pacientes, se encontró que la regresión de la masa ventricular izquierda fue significativamente menor con betabloqueantes que con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). En el análisis multivariado todas las ramas de tratamiento con betabloqueantes fueron un predictor significativo negativo de regresión. Oportunamente fue citado el estudio LIFE (13) donde se documentó una menor regresión de la hipertrofia ventricular izquierda en el grupo que recibió atenolol. Accidente cerebrovascular Las estrategias farmacológicas antihipertensivas para prevención secundaria del ACV que gozan de evidencias clínicas son dos y ninguna de ellas incluye betabloqueantes. En el estudio PATS (31) fueron seleccionados aleatoriamente a recibir indapamida o placebo a 5.665 pacientes que habían sufrido ACV o ataque isquémico transitorio. Se obtuvo una reducción de la PA de 5mmHg para la PAS y 2mmHg para la PAD a favor al grupo tratado en relación al grupo placebo que fue asociada con una reducción de riesgo de ACV fatal y no fatal del 29% a los tres años de seguimiento. El estudio PROGRESS (32) incluyó 6.105 pacientes elegidos al azar que habían sufrido ACV tanto isquémicos como hemorrágicos. El grupo de tratamiento activo recibió 4 mg de perindopril y en el 58% se asoció 2,5 mg diarios de indapamida. Los pacientes recibieron su tratamiento antihipertensivo habitual. Tras cuatro años de seguimiento el punto final combinado de ACV no fatal o muerte por causa vascular se redujo en un 26% en el grupo de tratamiento activo. Insuficiencia cardíaca En los primeros tiempos del uso clínico de los betabloqueantes, la insuficiencia cardíaca se consideraba una contraindicación formal para su uso. Ese concepto se mantuvo hasta 1996 en que Paker (33) demostró una mejoría de la función ventricular y de la capacidad de ejercicio con la administración de carvedilol a pacientes con disfunción ventricular. Más tarde, Bristow (34) demostró reducción de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con betabloqueantes. En el estudio COMET (35), realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca, el carvedilol fue superior al metoprolol al disminuir las muertes por cualquier causa. También existen evidencias de reducción de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca con el uso de IECA (36), espironolactona (37) y ARA II (38). Así, hay evidencias de peso que demuestran la reducción de puntos finales duros en pacientes con insuficiencia cardíaca con varios grupos farmacológicos. Sin embargo, no cabe plantearse la disyuntiva si usar betabloqueantes u otro tipo de fármacos ya que los mencionados ECC fueron realizados en pacientes que recibían las drogas que hasta ese momento habían demostrado beneficio, es decir, no corresponde plantear el uso de betabloqueantes como una posibilidad, sino como una indicación formal e independiente del origen hipertensivo o de la presencia de HTA. Cardiopatía isquémica El tratamiento de la angina de pecho fue la primera indicación de las drogas con acción bloqueante de los receptores beta. Los betabloqueantes parecen ocupar un lugar importante en Editorial Sciens | 11

el tratamiento de la angina de pecho. Aoronow (39) en un ECC comparó los efectos de 10 a 30 mg dos veces al día de timolol contra placebo en pacientes con angina crónica estable y observó una significativa reducción de la cantidad de episodios anginosos semanales, del consumo de nitroglicerina y un aumento del tiempo de ejercicio en el grupo activo. En una revisión, Messerli (40) concluyó que los betabloqueantes proporcionan un alivio sintomático en pacientes con angina crónica estable pero no reducen el riesgo de infarto. En pacientes que sufrieron infarto agudo de miocardio, la administración de betabloqueantes redujo la mortalidad y el reinfarto en los dos primeros años siguientes al evento. Este beneficio se evidenció no solamente frente a placebo sino ante los calcioantagonistas y los antiarrítmicos de clase I encainida y flecainida (41). Nefropatía En una revisión, Donnelly (42) afirmó que la microalbuminuria no solo en un predictor de la evolución desfavorable de la afección renal de pacientes diabéticos e hipertensos, sino que es un fuerte indicador de una profunda alteración generalizada del aparato vascular, elevando en dos y hasta cuatro veces el riego de eventos cardiovasculares y mortalidad por cualquier causa. Pedersen (43) en 1991 comunicó un ECC en el que pacientes diabéticos con microalbuminuria fueron seleccionados aleatoriamente a recibir enalapril o metoprolol, y encontró a los seis meses una reducción de la excreción urinaria de albúmina más favorable en el grupo tratado con enalapril. En el estudio LIFE (44), en un subgrupo de 1.063 pacientes con diabetes, las reducciones en la relación albúmina urinaria/creatinina urinaria fueron aproximadamente del 33% para el losartán frente a 15% para el atenolol alcanzando la significación estadística. También existen evidencias experimentales de nefroprotección en pacientes con daño renal ya instalado con el uso de irbesartán (IDNT e IRMA 2) (45) y de losartán (REENAL) (46). El estudio GEMINI (47) incluyó 1.235 pacientes diabéticos e hipertensos seleccionados al azar a recibir metoprolol o carvedilol. Redujo la microalbuminuria de 24 h (p < 0,003) a favor del grupo que recibió carvediolol. Efectos de los betabloqueantes sobre variables relacionadas con el riesgo cardiovascular Efectos sobre la termogénesis Algunos agentes antihipertensivos pueden tener efectos no deseados sobre las anomalías metabólicas y hemodinámicas de la obesidad. Las catecolaminas promueven enérgicamente la lipólisis y la termogénesis, y desempeñan un papel central en la regulación del contenido de grasa corporal. Los receptores adrenérgicos beta 1 son un mediador importante de la lipólisis y la termogénesis inducida por catecolaminas (48). En tales condiciones es aceptable pensar que la administración de betabloqueantes podría interferir con la reducción de peso en pacientes obesos. En el estudio UKPDS (49) los pacientes de la rama de tratamiento intensivo de la hipertensión, asignados al grupo atenolol, al final del estudio tuvieron el doble de diferencia de peso en relación al peso inicial que los del grupo asignado a captopril (3,4 kg contra 1.6 kg). En la visita final del estudio ASCOT14 (14), los pacientes del grupo con tratamiento basado en amlodipina tenían significativamente menor índice de masa corporal que los pacientes del grupo con tratamiento basado en atenolol (0,3 kg/m2; p=0,0001). Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos Los betabloqueantes producen una profunda alteración metabólica, aumentando el riesgo de diabetes en pacientes que antes de ser medicados no la padecían (50). En un estudio de Gress (51) en el que participaron12.550 adultos de 45 a 64 años, elegidos al azar, que no tenían diabetes, y los trató con diuréticos tiazídicos, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, calcio antagonistas y betabloqueantes. Los pacientes que recibían diuréticos tiazídicos, inhibidores de la enzima convertidora o bloqueantes cálcicos, a los seis años de tratamiento no aumentaron el riesgo de padecer diabetes, mientras que los pacientes tratados con betabloqueantes lo incrementaron en un 28%. En el control final del estudio ASCOT (14), los pacientes del grupo amlodipina tenían significativamente menor glucemia (p

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