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Farmacología Cardiovascular 9

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Publicación independiente de Farmacología y Fisiopatología cardiovascular aplicada.

Farmacogenética y

Farmacogenética y farmacogenomia en hipertensión arterial: perspectivas terapéuticas y nuevas fronteras Pharmacogenetics And Pharmacogenomics In Arterial Hypertension: Therapeutic Perspectives And New Frontiers Dr. Ricardo Miguel Ferrari Medicina Interna (UBA). Jefe de Trabajos Prácticos y Miembro del Grupo Universitario de Farmacología Cardiovascular, 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. rferrari@fmed.uba.ar Fecha de recepción: 29 de enero de 2010 // Fecha de aceptación: 2 de marzo de 2010 Resumen El descubrimiento reciente del genoma humano ha hecho posible identificar el grado de influencia de las variaciones genéticas en las respuestas a las drogas. En este contexto, los factores de predicción genética como los polimorfismos de nucleótido único (SNP) pueden modular la eficacia y la seguridad de los fármacos en los niveles farmacocinético y farmacodinámico. La Genética puede modular los efectos de los fármacos antihipertensivos a través de alteraciones en los blancos farmacológicos (niveles del receptor, postrreceptor), del metabolismo de las drogas (CYP) u otros mecanismos que incluyen cambios en la expresión o la acción de componentes que regulan las presiones sistólica y diastólica (sistema nervioso central, autónomo, renal, cardíaco o vascular).A la fecha, más de 60 publicaciones han informado hallazgos de estudios farmacogenéticos relacionados con fármacos antihipertensivos, los cuales se focalizan en la asunción de que las variantes genéticas modulan las interacciones terapéuticas, es decir que analizan la posibilidad de que las poblaciones de individuos con genotipos diferentes muestren respuestas diferenciales a los tratamientos. En este artículo se describe en qué medida estos conceptos se aplican al tratamiento individualizado del paciente hipertenso. Palabras clave Farmacogenética - Fármacogenomia - Hipertensión - Polimorfismo de Nucleótido Único - Drogas Antihipertensivas Abstract He recent human genome discovery has made possible the identification of the degree to which genetic variations influence drug response. In this context, the genetic predictors like single nucleotide polymorphisms (SNPs) can regulate the efficacy and security of such drugs at pharmacokinetic and pharmacodynamic level. Genetics can modulate antyhipertensive drugs effects through disruptions in pharmacological targets (receptor and posreceptor levels), drugs metabolism and other processes referred to expression changes or the action of factors that regulate both systolic and diastolic pressure (central nervous, autonomic, renal cardiac or vascular systems). To date, more than 60 publications reported farmacogenétics studies related to antihypertensives drugs focused in the assumption of which genetic variants can modulate therapeutic interactions, that is to analyze the possibility that populations of individuals with different genotypes show different responses to treatment. In this article, we describe how these issues are related to the tailored therapy of hypertensive patients. Key words Pharmacogenetics - Pharmacogenomics - Hypertension - Single nucleotide polymorphism - Antyhipertensive drugs Ferrari Ricardo M. “Farmacogenética y farmacogenomia en hipertensión arterial: perspectivas terapéuticas y nuevas fronteras”. Farmacología cardiovascular 2010;9:17-22. Introducción La farmacogenética es el estudio de la asociación de las variantes genéticas en respuesta al tratamiento farmacológico. La elevada prevalencia de la hipertensión, la bien probada asociación con la morbimortalidad cardiovascular y la gran variación interindividual en relación al tratamiento, han hecho que los fármacos antihipertensivos constituyan una valiosa área de investigación para la farmacogenética. La farmacogenética antihipertensiva (y la farmacogenomia, entendida con la completa aplicación genómica de la farmacogenética) vuelven promisorio el hecho de reducir enfoques empíricos al agrupar pacientes con tratamientos efectivos y disminuir tanto los efectos adversos como los costos de tratamiento. A la fecha, más de 60 publicaciones han informado hallazgos de estudios farmacogenéticos relacionados con fármacos antihipertensivos, los cuales se focalizan en la asunción de que las variantes genéticas modulan las interacciones terapéuticas, es decir que analizan la posibilidad de que las poblaciones de individuos con genotipos diferentes muestren respuestas diferenciales a los tratamientos. Esto permitirá a los médicos tratantes individualizar los regímenes terapéuticos sobre la base del perfil genético de los pacientes. No obstante, si bien los revisores se muestran optimistas acerca del potencial clínico de la farmacogenética antihipertensiva, casi todos concuerdan que, a la fecha, existen algunos resultados contradictorios e insuficientes como para generalizarlos y trasladarlos a la práctica terapéutica corriente. A través de los años ha quedado claro que la hipertensión esencial no es un trastorno mendeliano de gen único, sino un rasgo complejo que resulta de la interacción entre el medio ambiente y la herencia. Los alelos de muchos loci diferentes probablemente contribuyan a la característica final de la enfermedad y las combinaciones específicas de alelos causales pueden variar de persona a persona (Figura 1). Las guías actuales de tratamiento basan sus recomendaciones Editorial Sciens | 17

FIGURA 1 Determinantes epidemiológicos de la hipertensión arterial Selección natural de adaptación metabólica a la hambruna Presiones sociales Sociedad indusctrial Factores hereditarios Exceso en dieta calorías y sal Obesidad Personalidad y estrés emocional Consumo de alcohol Falta de ejercicio Trastorno en la respuesta vascular Diabetes o intolerancia a los carbohidratos Expansión del volumen vascular Reactividad cardiovascular Aumento de catecolaminas Activación del SNA Aumento de la resistencia periférica Gasto cardíaco Vasodilatación focal Hipertensión arterial Modificado de Friedman GD. Primer of Epidemiology, 1994. en virtud de la evidencia provista por estudios realizados en grandes poblaciones de pacientes con diferentes predisposiciones hereditarias y, por lo tanto, la respuesta individual a un medicamento específico no se puede predecir con facilidad. Como resultado, el manejo tradicional de la hipertensión ha consistido en la aplicación del método de “ensayo y error”, en donde los pacientes eran inicialmente medicados y, de no obtener una eficacia terapéutica, se planteaba la rotación o el agregado de otro fármaco. En este contexto, las drogas antihipertensivas no sólo deben disminuir la presión arterial sino también reducir las complicaciones cardiovasculares, del sistema nervioso central y las renales, características de la condición hipertensiva. La farmacogenomia es la rama de la Genética humana que se ocupa de estudiar los determinantes hereditarios en la respuesta a las drogas. Los términos farmacogenomia y farmacogenética se utilizan a menudo como sinónimos, pero la farmacogenomia alude a las posibilidades que emergen del enfoque genético amplio para comprender los efectos de la herencia sobre cualquier fenotipo, lo que quizás permita descubrir las influencias aditivas o sinérgicas de genes múltiples sobre los efectos de las drogas. La disponibilidad de nuevas y más veloces tecnologías génicas ha hecho que sea posible estudiar cómo contribuyen distintos loci a la modulación de la expresión de la respuesta a una droga, por lo que el término “farmacogenomia” (estudio multi loci o dentro del genoma de los genes que afectan la respuesta) es preferible al clásico “farmacogenética” (un gen ® una respuesta farmacológica). La potencialidad de la farmacogenomia como herramienta reside en su capacidad para predecir la respuesta de un paciente a un fármaco disponible, previamente a su administración. Este enfoque racional significa realizar una predicción individualizada basada en las variantes genéticas conocidas como polimorfismos de nucléotido único (SNP). Conceptos básicos El dogma central de la farmacogenomia es que la respuesta de un paciente a un determinado fármaco está influida por las variaciones en las proteínas codificadas por el genoma. Los mecanismos por los cuales estas proteínas determinan el efecto de una droga pueden ser farmacocinéticos y farmacodinámicos. 18 | Editorial Sciens El enfoque farmacodinámico hace hincapié en blancos tales como las enzimas o los receptores de membrana, o bien las vías de señalización posreceptor u otros mecanismos intracelulares por los cuales las drogas producen cambios (modificaciones) en la función celular. Por ejemplo, los efectos del agonista -1 adrenérgico isoproterenol en el nódulo sinusal sobre la frecuencia cardíaca puede resultar afectado por variables cuali o cuantitativas en alguno de los productos genéticos de señalización de la droga. Por su parte, los mecanismos farmacocinéticos determinan la llegada del fármaco a su destino por los procesos de absorción, distribución, así como su metabolismo o excreción (Figura 2). Históricamente, los estudios de farmacogenética se han basado sobre los polimorfismos de gen único (SNP) que afectaban el metabolismo de una droga y demostraban una herencia de tipo mendeliano. Posteriormente, los investigadores descubrieron que los seres humanos podían ser clasificados en “metabolizadores rápidos” o “metabolizadores lentos”, no solamente respecto de drogas específicas sino también de familias enteras de fármacos. Un ejemplo de tal polimorfismo es la hidroxilación del inhibidor adrenérgico debrisoquina a través del citocromo P- 450 (CYP), 2D6. En la década de 1980 los investigadores descubrieron que la capacidad individual de metabolizar la debrisoquina, a su vez, predecía el metabolismo de otros medicamentos que utilizaban las mismas vías metabólicas. Aquellos individuos que eran metabolizadores lentos de la debrisoquina también presentaban un tiempo de eliminación aumentado de drogas tales como los betabloqueantes (propranolol, metoprolol). El descubrimiento de determinantes genéticos únicos del metabolismo de drogas sentó las bases racionales de la farmacogenética clásica y los loci de importancia son, en muchos de los casos, FIGURA 2 Farmacocinética Polimorfismos genéticos • Transportadores • Unión a proteínas plasmáticas • Metabolismo Farmacodinamia • Receptores • Canales iónicos • Enzimas • Moléculas inmunes

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