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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM Ylarri // Aspectos

EM Ylarri // Aspectos básicos del mecanismo de acción de fármacos Determinantes de la acción droga-receptor (o de sus efectos) Aún antes de administrar la primera dosis de un fármaco se deben considerar aquellos factores que pueden ayudar a predecir el sentido y la extensión de posibles variaciones en la respuesta. Se deben considerar en forma importante los mecanismos homeostáticos que se desencadenan por la modificación de un mecanismo primario (por ejemplo, estimulación simpática o del sistema renina angiotensina aldosterona – SRAA– en respuesta a diuréticos). También se debe tener en cuenta la posibilidad de que una droga produzca tolerancia o taquifilaxia (por ejemplo, nitratos), se deben hacer consideraciones de edad, sexo, superficie corporal, enfermedades concomitantes, factores genéticos y la administración simultánea de otros fármacos, entre otros factores. En general, se han descripto 4 mecanismos que contribuyen a la respuesta a una droga en diferentes pacientes, o en un mismo paciente en diferentes momentos y estos son: 1. Alteraciones en la concentración del fármaco que llega al receptor. Esto es en general debido a factores farmacocinéticos, como el efecto de primer paso, unión con proteínas plasmáticas o alteración de los mecanismos de eliminación o metabolismo. 2. Variaciones en la concentración del ligando endógeno. Por ejemplo, los efectos de los b bloqueantes dependen de la concentración basal de catecolaminas que determinarán las consecuencias del bloqueo del receptor b. 3. Alteraciones en el número y función de receptores. Como es el caso de la conocida up o down regulation de receptores b o AT1 (Figura 4). 4. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor en los segundos mensajeros y procesos de transducción de señales. Figura 4 Los receptores de angiotensina II y IV, AT1 y AT4 respectivamente son capaces de internalizarse y externalizarse desde la superficie celular hacia vesículas intracelulares y viceversa lo que produce modificaciones en los efectos de su activación. Esta desensibilización es frecuentemente reversible. Ocurre minutos después de la exposición y se restablece también en minutos. El receptor activado por el agonista es fosforilado y fijado por otra proteína, la beta arrestina (no mostrada), internalizándose el receptor con “bolsillos” en la membrana. Al separarse del agonista se separan de la beta arrestina y vuelven a la membrana. Si el estímulo es permanente los receptores son degradados por lisosomas. Estos fenómenos son frecuentes e importantes en los receptores b, pero no ocurre con el receptor AT2. EDITORIAL SCIENS 25

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular La afinidad (unión del fármaco al receptor) es cuantificada por la constante de disociación (Kd) del complejo droga/receptor; la fracción de receptores ocupados está determinada por la concentración de la droga y por la K d . El estímulo es el cambio inicial producido por la droga en el receptor y la eficacia define la capacidad de la droga para generar una respuesta (Figura 5). Esta respuesta es mediada por intermediarios fisiológicos –segundos mensajeros, transducción de señales-) que amplifican la señal en las células. La respuesta máxima puede en ocasiones ocurrir con una ocupación solo parcial de los receptores, para agonistas muy eficaces, lo que implica que diferentes agonistas que ejercen un efecto máximo semejante pueden tener eficacia diferente. De esta forma, la definición de un agonista como completo o parcial puede ser dependiente del sistema en estudio y de la cantidad de receptores que se expresen. Algunas definiciones cuantitativas La evaluación de la respuesta de un fármaco se realiza habitualmente con las curvas que relacionan el logaritmo de la dosis con la respuesta provocada. Estas permiten explicar con facilidad varios de los parámetros cuantitativos con los que se analizan los efectos de los fármacos o los resultados de sus combinaciones. Una vez que un fármaco se une a un receptor puede alterar el estado de este y así causar una respuesta biológica. A este se denomina fármaco agonista. Por otro lado, algunos fármacos pueden disminuir la actividad del receptor y generar una respuesta inversa a la esperada; estos son los llamados agonistas inversos (Figura 6 A). Esto debe diferenciarse de una disminución de una respuesta fisiológica provocada por un antagonista que bloquea el receptor (ver más abajo). Cuando la estimulación del receptor por un agonista alcanza su máxima capacidad de respuesta y produce la respuesta máxima posible, se dice que ese agonista es total o completo para ese siste- Figura 5 La afinidad se cuantifica por una relación recíproca, la constante de disociación: si esta es baja, la afinidad es alta y viceversa. La KD es la constante de disociación en el equilibrio que indica la concentración del fármaco libre en la cual se observa la mitad de la capacidad máxima de unión. Esta constante caracteriza la afinidad del receptor por el fármaco. 26

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24 - L Allegro - Noviembre de 2013
24 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2013
24 - P Forcada - Noviembre de 2013
24 - D Drazeta - Noviembre de 2013
23 - L Allegro - Octubre de 2013
23 - A Carli, B Kennel - Octubre de 2013
23 - F Lipszyc - Octubre de 2013
23 - C Kotliar y col. - Octubre de 2013
22 - L Allegro - Agosto de 2013
22 - A Carli, B Kennel - Agosto de 2013
22 - A Vicario - Agosto de 2013
22 - A Vicario, G Cerezo - Agosto de 2013
21 - L Allegro - Mayo de 2013
21 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2013
21 - E Zaidel y col. - Mayo de 2013
21 - EM Ylarri - Mayo de 2013
20 - L Allegro - Marzo de 2013
20 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2013
20 - EM Ylarri - Marzo de 2013
20 - Y Castaño - Marzo de 2013
19 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2012
19 - JL Cacharrón - Noviembre de 2012
19 - N Alvarez - Noviembre de 2012
17 - L Allegro - Julio de 2012
17 - A Carli, B Kennel - Julio de 2012
17 - D Serrani - Julio de 2012
16 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2012
16 - JL Cacharrón - Mayo de 2012
16 - I Recavarren y col. - Mayo de 2012
15 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2012
15 - JL Cacharrón - Marzo de 2012
15 - A Cozzarin y col. - Marzo de 2012
14 - A Carli, B Kennel - Septiembre de 2011
14 - A Diaz - Septiembre de 2011
14 - MA Giorgi y col. - Septiembre de 2011
13 - L Allegro - Julio de 2011
13 - A Carli, B. Kennel - Julio de 2011
13 - LM Pupi - Julio de 2011
13 - EM Ylarri - Julio de 2011
12 - L Allegro - Mayo de 2011
12 - EM Ylarri - Mayo de 2011
12 - E Antezana Chavez y col. - Mayo de 2011
12 - PS Lipszyc - Mayo de 2011
11 - L Allegro - Marzo de 2011
11 - MS Grenóvero, J Basualdo - Marzo de 2011
11 - C Kotliar - Marzo de 2011
11 - EM Ylarri - Marzo de 2011
10 - L Allegro - Agosto de 2010
10 - MS Grenóvero, J Basualdo - Agosto de 2010
10 - EJ Zaidel - Agosto de 20