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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM Ylarri //

EM Ylarri // Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular Figura 6 Mecanismos tisulares del SRAA (cerebro, corazón, riñón, vasos sanguíneos, etc.) y su modulación por iECA, ARA, y antagonistas de aldosterona. Características de los receptores y transducción de señales Los receptores ET-A están localizados en las células musculares lisas y median tanto la vasoconstricción como proliferación celular. Mientras tanto los receptores ET-B se encuentran especialmente en células endoteliales vasculares donde provocan vasodilatación en forma indirecta al liberar óxido nítrico y derivados. Es interesante el hecho que en arterias de conductancia normales las plaquetas y monocitos no alteran su función y se previene la oxidación del LDLc por un predominio de la formación de óxido nítrico. Este mismo, liberado por la estimulación del receptor AT-B reduce el tono vascular. Así la ET-1 no induce normalmente vasoconstricción por estimulación de receptores AT-A de células musculares lisas, sino que puede provocar vasodilatación por estimulación de receptores AT-B endoteliales. Estos receptores tienen gran importancia en varias entidades como la hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, hipertensión pulmonar y procesos inflamatorios. La vasoconstricción sistémica y pulmonar puede ser bloqueada por antagonistas selectivos del ET-A, respuesta mediada por los ET-B pues se abole con los antagonistas selectivos de este receptor e inhibiendo la síntesis de óxido nítrico. La ET-1 tiene también un rol importante en inflamación (Figura 5), efecto sinérgico con la angiotensina. La ET-1 produce aumento de la permeabilidad vascular, liberación de citokinas y estímulo de la producción de moléculas de adhesión. En miocardio, donde se expresa fundamentalmente la ET-1, tiene efectos inotrópicos positivos al aumentar la sensibilidad de miofibrillas al calcio y también hipertrofia miocárdica y proliferación de fibroblastos. EDITORIAL SCIENS 39

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Algunos estudios demuestran que en el contexto de insuficiencia cardiaca pueden ser proarrítmica y provocar efectos inotrópicos negativos. Los receptores ET-A predominan en miocitos mientras que los ET-B lo hacen en fibroblastos y predominan en aurícula sobre el ventrículo. Por analogía con lo mencionado con el SRAA la ET-1 “local” puede ser responsable de la alteración estructural y funcional del corazón. Existe una gran relación entre este sistema de endotelina y otros sistemas neurohumorales al punto que su secreción es estimulada por hipoxia, isquemia, neurohormonas (norepinefrina, angiotensina II y arginina vasopresina) y citokinas inflamatorias como IL-1b). En conjunto muchos de estos estímulos confluyen hacia el remodelado ventricular. Además de estos efectos vasculares y miocárdicos, la ET-1 circulante modula la función renal, y como se dijo, la actividad del SRAA y del sistema nervioso simpático estimulando la secreción de noradrenalina, angiotensina y vasopresina. Ayuda a la homeostasis de volumen y puede causar retención de Na+ y vasoconstricción renal en la insuficiencia cardiaca. Sistema nervioso simpático El sistema nervioso simpático (SNS) tiene un rol en todos los fenómenos del “continuo” cardiovascular, desde la génesis de hipertensión arterial, el mantenimiento y empeoramiento de la misma, en la producción de daño de órgano blanco, el desarrollo de insuficiencia cardiaca, en la producción de alteraciones hemodinámicas y metabólicas, en la producción de arritmias, y de otros eventos cardiovasculares. El sistema simpático es muy complejo y abarca desde complicados mecanismos centrales, con vías aferentes desde los baroreceptores, y diversas efectores, humorales y nerviosos que regulan infinidad de funciones como la presión arterial, la excreción de Na+ y agua, la secreción de renina, de insulina, diversas propiedades cardiacas, el tono vascular, etc. Anatomía del SNS Diversas regiones cerebrales tienen importancia en la regulación del SNS, aunque probablemente no haya una diferenciación pura. Además muchos reflejos autonómicos como el sudor o la regulación de la presión arterial pueden producirse involucrando solo el nivel de médula espinal. Las señales aferentes de mecano y quimiorreceptores entre otras llegan al núcleo del tracto solitario que tiene un rol central en la canalización de estas señales aferentes. Este, junto al hipotálamo son los principales sitios de integración del SNA, lo que incluye la regulación de temperatura, balance hídrico, metabólico, de la presión arterial, emociones, sueño, respiración y reproducción. Las señales son recibidas por el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario (NTS) a través de vías ascendentes espino-bulbares y también de áreas como el sistema límbico, neoestriado la corteza y otros en menor medida. Una de las características del sistema es que algunos núcleos relacionados como el órgano subfornical (SFO) y el organum vasculosum de la lámina terminal (OVLT) carecen de barrera hematoencefálica por lo que pueden sensar algunas hormonas circulantes como la angiotensina II o la aldosterona (Figura 7). Este es un vínculo importante entre ambos sistemas homeostáticos. Además estos núcleos están relacionados con la sed y el apetito, lo que puede afectar la regulación del volumen en algunas entidades como la insuficiencia 40

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