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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

GD Elikir // Metabolismo

GD Elikir // Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas gia para inhibir la síntesis de lipoproteínas es el uso de mipomersen, un oligonucléotido antisentido que se une a una secuencia complementaria del ARNm de ApoB humana, causando la degradación del mensajero. Como consecuencia, se disminuye la síntesis de ApoB y la producción y secreción de VLDL. Así, se reducen las lipoproteínas que contienen ApoB [IDL, LDL, Lp(a)], sin afectar la producción y secreción de quilomicrones en el intestino, que contienen ApoB-48 (ver más adelante). La secreción de ApoB es regulada por degradación post traslacional y este mecanismo es promovido por la presencia de ácidos grasos omega 3 (EPA y DHA). De esta manera, EPA y DHA reducen la secreción hepática de VLDL y las concentraciones plasmáticas de TG. Finalmente, niacina, reduce la lipólisis periférica en tejido adiposo y así disminuye la llegada al hígado de ácidos grasos libres y su disponibilidad para la síntesis de TG. De esta manera, disminuye la secreción hepática de VLDL y las concentraciones plasmáticas de TG. La síntesis de colesterol está sometida a una regulación exquisita. La “llave maestra" es la Proteína de Unión al Elemento de Regulación de Esteroles (SREBP, por sus siglas en inglés). Se realiza a partir de acetil-CoA por medio de una cadena enzimática que incluye la enzima HMG CoA reductasa, paso limitante de la reacción. Esta enzima transforma HMG-CoA en mevalonato y es inhibida en forma competitiva por las estatinas. El mevalonato puede seguir una de dos vías biosintéticas: continuar hasta su transformación en colesterol o derivarse hacia la síntesis de isoprenoides. Las estatinas reducen así tanto la biosíntesisproducción de colesterol como la de derivados prenilados a partir del mevalonato. La depleción de colesterol hepático desencadena una serie de acciones mediadas por SREBP tendientes a alcanzar nuevamente la homeostasis, aumentando la expresión de HMGCo-A reductasa (biosíntesis de colesterol) y del receptor de LDL (LDLR), que produce captación de LDL, responsable en definitiva de la reducción del colesterol circulante. La reducción de la síntesis de derivados prenilados (farnesil, geranil, etc.) es responsable de algunos de los efectos pleiotrópicos de las estatinas. Ya en el plasma, las VLDL son sometidas a hidrólisis de sus triglicéridos por la lipoproteinlipasa (LPL). La acción de esta enzima lipolítica depende de la presencia de su cofactor, ApoC-II y es inhibida por la presencia de ApoC-III. Los fibratos estimulan la lipólisis de TG a través de dos mecanismos: por un lado, aumentan directamente la actividad de LPL y por otro inhiben ApoC-III, permitiendo de esta manera que las VLDL estén más accesibles a la lipólisis vía LPL. De demostrarse su utilidad, la inhibición farmacológica de APOC3 mediante volanesorsen podría ser de utilidad para el tratamiento de hipertrigliceridemias severas, incluyendo el síndrome de quilomicronemia familiar. A medida que transcurre su tiempo de permanencia en el plasma las lipoproteínas van cambiando su composición relativa de lípidos y apoproteínas y van transformándose en remanentes lipoproteicos, relativamente enriquecidos en colesterol respecto de sus lipoproteínas nativas y muy aterogénicas (Figura 1). Estas lipoproteínas remanentes pueden ser captadas por el hígado a través del receptor de remanentes (LRP) que reconoce principalmente la ApoE en la superficie de las VLDL. EDITORIAL SCIENS 19

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis Una falla en la captación de remanentes puede observarse en la disbetalipoproteinemia, donde los pacientes son homocigotas para el fenotipo E2 de la ApoE y expresan esta isoforma de menor afinidad por el LRP que ocasiona una vida media prolongada de los remanentes, dando lugar a su acumulación en la pared arterial y a una mayor tasa de enfermedad aterosclerótica. Los fibratos son especialmente efectivos para controlar esta enfermedad. Las VLDL que no contienen ApoE continúan en el plasma intercambiando lípidos y apoproteínas con otras partículas circulantes y sometiéndose a la hidrólisis de los TG que aún contienen por acción de la lipasa hepática. Así, se transforman en LDL para finalmente ser captadas a través de receptores específicos (LDLR) que reconocen la ApoB, tanto en los tejidos periféricos, donde llevan el colesterol necesario para la síntesis de hormonas, como en el hígado para su disposición final. El LDLR se encuentra principalmente en fositas de la membrana citoplasmática del hepatocito recubiertas interiormente por clatrina y su expresión está sometida a un estrecho proceso de regulación. Su expresión aumenta cuando los niveles hepáticos de colesterol disminuyen, ya sea por disminución de la síntesis de novo (estatinas), de la disminución de la aborción intestinal (ezetimibe) o por derivación del colesterol hacia la síntesis de sales biliares para compensar pérdidas aumentadas (colestiramina), de lo cual se desprende que el efecto hipocolesterolemiante de estos fármacos es indirecto y requiere de la presencia de actividad del receptor (ver más adelante “hipercolesterolemia familiar"). La unión del LDL a su receptor lleva a la internalización del complejo así formado. Ya en el interior de la célula, el colesterol pasa a formar parte del pool intracelular, la ApoB se degrada y el receptor es reciclado y vuelve a la superficie celular. Este proceso se repite alrededor de 100 - 120 veces durante la vida útil del receptor. Existe una proteína secretoria denominada PCSK9 que se une al LDLR en el espacio extracelular. El complejo formado entre las LDL, el receptor y la proteína PCSK9 es internalizado como en el caso anterior, pero el receptor unido a la proteína PCSK9 es conducido Figura 1 20

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