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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

E Zaidel // Inflamación

E Zaidel // Inflamación y aterogénesis ca y daño directo vascular que puede llevar a aneurismas y oclusiones de grandes o pequeños vasos y engrosamiento subendotelial, pero no se presentaría como las típicas placas ateroscleróticas. Finalmente, investigaciones recientes describen que la aterosclerosis en sí misma sería un proceso autoinmune (descripto en el siguiente apartado). LDL oxidada y proteínas de choque térmico Las LDLox y las HSP (Heat Shock Proteins, proteínas de choque térmico) podrían funcionar como antígenos, y unidos a la beta-2 glicoproteína, serían “atacados” por autoanticuerpos. Dicha teoría resalta que la aterosclerosis sería una enfermedad autoinmune. Se describió en plasma de pacientes con aterosclerosis la presencia de autoanticuerpos anti LDLox. Por otro lado, las LDL oxidadas, pequeñas y densas, son captadas por receptores “basureros” o scavengers de los macrófagos, y la unión al receptor activa diversas cascadas de segundos mensajeros inflamatorios, oxidativos, y trombogénicos. Como se describe en el capítulo 2, los monocitos migran y se transforman en macrófagos activados, que se acumulan en el subendotelio y acumulan cada vez más lípidos (se transforman en células espumosas o foam cells) y a través de quimoquinas endócrinas o parácrinas atraen a otras células inmunológicas como las células dendríticas, los linfocitos T y B (los cuales secretan sustancias descriptas en el apartado “biomarcadores”). Uno de los principales mecanismos propuestos en el vínculo inflamación-aterosclerosis es el que se refiere a que la LDL inicia la inflamación. Uno de los componentes de las LDL es la ApoB100, y las moléculas de LDL que se acumulan en la íntima de los vasos se unen a los proteoglicanos de la matriz extracelular mediante puentes iónicos. Las mieloperoxidasas y lipooxigenasas, así como las especies reactivas del oxígeno, oxidan al LDL. Los fosfolípidos oxidados y truncados activan a las células endoteliales y a los macrófagos, a través de las vías de señalización Jak-STAT, y de los receptores tipo Toll (TLR). La oxidación de las LDL provoca alteraciones en la carga, el tamaño, y el contenido de lípidos, entre otras modificaciones. La oxidación de los residuos lisilo es inmunogénica, y se demostró que la inoculación de anticuerpos dirigidos a dichos residuos tendría un efecto antiaterosclerótico. Estos anticuerpos también reaccionan contra los residuos de fosfocolina del streptococcus pneumoniae, lo cual podría atribuirse al fenómeno de mimetismo molecular. La activación de las células endoteliales provoca la expresión de moléculas de adhesión como la E selectina y VCAM-1 en la superficie endotelial. Esto actúa en conjunto con ciertas quimioquinas como CCL2, CCL5, CXCL10 y CX3CL1, que atraen a los macrófagos, células dendríticas, y linfocitos T hacia la íntima. Los monocitos son activados por el factor estimulante de macrófagos sintetizado por las células endoteliales, para convertirse en macrófagos, y estos realizan una regulación en más de los receptores basureros o scavengers capaces de endocitar a las LDLox como se mencionó previamente. Las células dendríticas por su parte, habitualmente silencian a las células T; sin embargo, cuando por diversas vías de señalización en la aterosclerosis se activan las células dendríticas pasan a activar la inmunidad adaptativa. Los linfocitos T son reclutados de manera similar a los macrófagos, pero en menor cantidad. Los mastocitos y linfocitos T no se encuentran en las placas ateroscleróticas. Con los receptores scavengers y Toll, se demuestra el rol principal que EDITORIAL SCIENS 37

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis tiene la inmunidad innata. Secundariamente se expresa la inmunidad adaptativa, y los linfocitos T CD4 serían responsables de varios de los efectos observados, aunque también se detectan células T CD8, y la citoquina patrón de los linfocitos T helper 1, el interferón gamma, que se encuentra presente en placas ateroscleróticas. Periodontitis Fue reconocida más recientemente como un marcador de inflamación sistémica y predictor de la aparición de eventos cardiovasculares (coronarios, carotideos y ACV). Los mecanismos fisiopatológicos propuestos son la invasión del endotelio coronario por microorganismos orales (se halló en cultivos de endarterctomías coronarias, ARN de porphyromonas gingivalis, porphyromonas gingivalis, aggregatibacter actinomycetemcomitans, prevotella intermedia, fusobacterium nucleatum, y tannerella forsythia), los efectos dañinos de los biomarcadores inflamatorios (se observó en periodontitis elevación de leucocitos y fibrinógeno), y el efecto que provocan ciertos microorganismos sobre el sistema hemostático, predisponiendo a la trombosis. Un estudio poblacional incluso relacionó la cantidad de piezas dentales faltantes en adultos con la prevalencia de eventos coronarios, hallando a dicho factor como un predictor incluso más fuerte que el nivel de colesterol LDL. Sin embargo, los resultados de una cohorte grande de individuos incluidos en el estudio americano NHANES 1 no demostraron una fuerza de asociación suficiente como para considerar a la periodontitis como un factor de riesgo cardiovascular mayor. Un gran limitante en los estudios que evaluaron la correlación entre periodontitis y eventos cardiovasculares fue el tiempo de seguimiento, el tiempo de periodontitis y el efecto de los tratamientos de la misma, así como las lesiones concomitantes (caries, lesiones periapicales, pericoronaritis, gingivitis). A pesar de la evidencia conflictiva, varios autores destacan que la relación entre la periodontitis y la aterogénesis cumple los criterios de causalidad propuestos por Bradford Hill (consistencia, fuerza de asociación, temporalidad, especificidad, dosis-efecto o gradiente biológico, y plausibilidad biológica). Una revisión más reciente sugiere que existe un daño inicial por la flora habitual, una invasión por patógenos, y finalmente una “subversión inmune” por la exposición reiterada a antígenos bacterianos, con activación del complemento y de los receptores Toll. Finalmente, una revisión y metanálisis reciente en Cochrane evaluó la evidencia acerca del tratamiento de la periodontitis, concluyendo que no existe una sólida evidencia acerca del beneficio del tratamiento de la periodontitis en la prevención de eventos cardiovasculares. Resistencia a la insulina Hace ya años que se describió al síndrome metabólico como consecuencia de la resistencia a la insulina. En dicho estado, existe un incremento en los marcadores de inflamación IL-1, IL-6, y TNF-a. También se describió que la inflamación sistémica es la que provocaría la insulinorresistencia. En el nivel intracelular, el receptor de insulina presenta dos vías de señalización: la vía de la MAPKinasa (con efectos genómicos) y la vía del IRS-1 (insulin receptor substate-1) que se activa tras la fosforilación del IRS-1. Es la vía responsable de las acciones metabólicas de la insulina, como la movilización de vesículas que contienen GLUT 4 y FAT's (transportadores de membrana de ácidos grasos, fatty acid transporters) para la incorporación de glucosa y áci- 38

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