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Dislipemias y aterogenesis

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Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente

E Zaidel // Inflamación

E Zaidel // Inflamación y aterogénesis Tabla Fármaco Veliflapon Montelukast Terutroban Varespladib Darapladib Estatinas MLN1202 Ustekinumab y briakinumab Canakinumab Infliximab y Adalimumab Etanercept Allopurinol Colchicina Metotrexato Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus Mecanismo de acción Inhibe la proteína activadora de lipooxigenasa. Inhibe al receptor tipo 1 de leucotrienos. Inhibe al receptor de tromboxanos. Inhibide a la fosfolipasa A2 soluble (aumentó el riesgo de eventos). Inhibe a la fosfolipasa A2 unida a lipoproteínas (Lp-PLA2), efectos neutrales. Inhiben a la HMG-CoA reductasa. Anticuerpo monoclonal que bloquea la unión de MCP-1 al receptor de monocitos CCR-2. Anticuerpos monoclonales anti subunidad p40 de la IL-12 y 23. Anticuerpo monoclonal neutralizante de la IL-1. Anticuerpos monoclonales anti TNF. Bloquea el receptor de TNF. Inhibe la xantino oxidasa. Inhibe polimerización de microtúbulos. Antagonista del ácido fólico. Suprime linfocitos T, metaloproteasas de matriz y liberación de citoquinas. Suprimen linfocitos T. Administrados en los stents coronarios. - AINES y corticoides: se utilizaron a dosis altas en pacientes con enfermedades reumatológicas. Si bien provocan reducción de los marcadores inflamatorios, no se pudo demostrar un claro beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares por el incremento en los sangrados, principalmente en el nivel gastrointestinal. Por otro lado, el efecto dañino sobre la circulación renal, con inhibición de prostaglandinas y desarrollo de hipertensión, predisponen a la aparición de eventos. Las dosis de aspirina recomendadas en la actualidad para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes en riesgo son muy bajas, entre 75 y 200 mg al día. Esas dosis no son “antiinflamatorias” pero sí “antitrombóticas”, ya que logran inhibir totalmente a las ciclooxigenasa plaquetaria (en la circulación portal), aunque la cantidad de ácido acetilsalicílico que atraviesa el hígado y llega a cumplir funciones sistémicas es ínfima. - Metotrexato: a bajas dosis presenta efecto inmunosupresor, mediante el receptor de adenosina A2a, el incremento de los niveles de AMPcíclico, y la supresión de la proliferación de linfocitos T. Además, reduce la expresión de diversas proteínas de adhesión, de ciclooxigenasas y lipooxigenasas, y modula la expresión citoquinas y metaloproteasas de la matríz extracelular. La información acerca de sus efectos cardiovasculares es retrospectiva y proviene de pacientes en tratamiento por artritis reumatoide, donde el metotrexato se asoció con una reducción significativa de eventos cardiovasculares, de infarto de miocardio y de mortalidad de causa cardiaca. Se encuen- EDITORIAL SCIENS 41

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis tra en desarrollo un ensayo clínico para evaluar la eficacia de este fármaco en reducir eventos en pacientes diabéticos o con síndrome metabólico. - Colchicina: se utiliza en patologías inflamatorias como la pericarditis y la gota. Al inhibir la polimerización de los microtúbulos, reduce la fosforilación de tirosina y la síntesis de leucotrieno B4. La inhibición de la inflamación macrofágica provocada por cristales y de la secreción de IL-1B fueron los fundamentos para evaluar su papel como agente antiaterogénico. En estudios retrospectivos en pacientes con gota se demostró una reducción de eventos, y un ensayo clínico que utilizó dosis bajas de colchicina (0.5 mg/d) demostró reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares de un 77%, pero se observó una gran tasa de efectos adversos. - Allopurinol: se propuso su utilización dado que la xantino-oxidasa produce especies reactivas del oxígeno con potencial aterogénico, y se demostró una reducción de eventos en ciertos estudios; sin embargo, sus acciones en el nivel cardiaco dificultan la comprensión acerca de su rol como antiinflamatorio. - Inhibición del TNF: se utilizan antagonistas TNF en diversas patologías reumatológicas. Los anticuerpos humanizados son el infliximab y el adalimumab, mientras que la proteína de fusión etanercept bloquea al receptor de TNF. Aún se encuentra bajo evaluación el papel de estos agentes biológicos en la reducción de eventos. - Inhibición de la IL-1: se utilizan anticuerpos monoclonales neutralizantes de la IL-1 en otras patologías (canakinumab), y actualmente se encuentra en evaluación en un ensayo clínico a gran escala para analizar si reduce eventos cardiovasculares, ya que en estudios clínicos pequeños había demostrado reducir los niveles de PCR y de otros marcadores inflamatorios. - Inhibición de la IL-12: la subunidad p40 de la IL-12 es compartida con la IL-23, y su rol biológico es la diferenciación de linfocitos hacia T helper 1 o T helper 17. Los anticuerpos monoclonales ustekinumab y briakinumab se dirigen específicamente a la subunidad p40 y demostraron beneficios en pacientes con psoriasis. El uso de dichos agentes se asoció con efectos neutrales a negativos en la tasa de eventos cardiovasculares. - Quimioquinas: la proteína quimiotáctica de monocitos MCP-1 es responsable del pasaje de los monocitos a las lesiones ateroscleróticas, mediante la unión al receptor CCR-2. Se desarrolló un anticuerpo monoclonal que bloquea la unión proteína receptor, y demostró reducir los niveles de PCR en modelos murinos. - Inhibidores de las fosfolipasas: la fosfolipasa A2 secretada o soluble provoca hidrólisis de la fosfatidilcolina de las LDL. Un antagonista de las mismas, el varespladib, demostró reducción de LDL y de parámetros inflamatorios, pero un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con síndromes coronarios agudos tuvo que interrumpirse por el aumento de eventos. La fosfolipasa A2 unida a lipoproteínas (LpPLA2) es un marcador de riesgo cardiovascular, y un antagonista llamado darapladib, no demostró beneficios clínicos. - Antagonistas de leucotrienos: fueron evaluados los antagonistas de receptores y de diversos mediadores, con efectos antiinflamatorios pero sin resultados concretos antiaterogénicos. - Moduladores de la señalización de la MAPK: dilmapimod y losmapimod son antagonistas de la p38-MAPKinasa, que es uno de los efectores nucleares de las interleuqi- 42

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