Farmacología de los anticoagulantes orales - EJ Zaidel - Abril 2021

Capítulo 3 Reseña

Capítulo 3 Reseña de los anticoagulantes parenterales Ezequiel José Zaidel Para comprender varios de los aspectos de los anticoagulantes orales y de los procesos de hemostasia y trombosis, es fundamental revisar la farmacología de los anticoagulantes parenterales. Heparina y derivados La heparina fue el anticoagulante más ampliamente utilizado en los inicios de la terapéutica antitrombótica. Se trata de un glucosaminoglicano de alto peso molecular que presenta una estructura pentasacárida terminal, la cual se une a la antitrombina III y provoca un cambio conformacional en ella, lo que la hace más activa en su función de inhibición de la trombina. La antitrombina III es una glucoproteína inhibidora de la serina proteasa (serpina). Actúa como un anticoagulante endógeno, ya que inhibe la actividad del factor II (trombina) y también tiene la capacidad de inhibir el factor X y los factores de la vía intrínseca. La modulación farmacológica de la antitrombina III para lograr una mayor potencia se ha conseguido hace varios años con la administración de heparina. El sitio de unión de la heparina a la antitrombina tiene un extremo pentasacárido terminal. Las heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, bemiparina, reviparina y otras) constan de una cadena menor de 18 sacáridos. Conserva el pentasacárido terminal y, tras su unión, estos potencian el efecto de la antitrombina III sobre el factor II, pero, en mayor medida, sobre el factor X (a medida que se acorta la cadena, la relación anti-X: anti-II es mayor); por ejemplo, la enoxaparina tiene un cociente anti-X: anti-II de 4:1. Por último, se desarrolló un fármaco compuesto solo por el pentasacárido terminal que provoca un efecto anti-X exclusivo (fondaparinux). El idraparinux es un derivado de administración subcutánea con una duración del efecto de hasta siete días. Inhibidores directos de la trombina Los inhibidores directos de la trombina afectan la vía final común de la coagulación, actuando en forma independiente de la antitrombina III. La hirudina, cadena peptídica de 65 aminoácidos hallada en la saliva de las sanguijuelas, fue el primer inhibidor directo de trombina descrito. La hirudina y sus derivados (lepirudina, desirudina), dado su gran tamaño (peso molecular 7000 kDa), se unen al sitio llamado exositio 1, o sitio de unión al fibrinógeno, y también al sitio catalítico de la trombina, por lo que se los denomina inhibidores bivalentes. La bivalirudina es otro derivado bivalente que se encuentra comercialmente disponible. En cambio, los inhibidores directos de trombina univalentes (argatrobán, melagatrán, ximelagatrán y dabigatrán, estos dos últimos de administración oral) se unen solo al sitio catalítico de 19

EJ Zaidel // Farmacología de los anticoagulantes orales. la trombina. También se los denomina inhibidores de trombina de bajo peso molecular. Otros anticoagulantes parenterales Utilizado en situaciones menos frecuentes, se describe el drotrecogin alfa, análogo recombinante humano de la proteína C activada, la cual inhibe fisiológicamente los factores V y VIII. Posee un efecto anticoagulante y además fibrinolítico (por bloquear la actividad del PAI-1). Se ha utilizado como tratamiento de sepsis graves por efectos antinflamatorios concomitantes, pero no demostró beneficios. Finalmente, el rNAPc2 es un péptido recombinante de 85 aminoácidos con efectos anticoagulantes, antinflamatorios y antivirales, derivado de la saliva del Ancylostoma caninum. Es un inhibidor del complejo del factor VII activado por el factor tisular que inicia la vía extrínseca y activa los receptores PAR, que desempeñan un papel en la inflamación en casos de sepsis. Se ha evaluado su uso en cirugías traumatológicas y eventos cardiovasculares, y actualmente se encuentra en estudio para el tratamiento de la inflamo-trombosis de ciertas infecciones virales como el ébola o la COVID-19. Farmacocinética de las heparinas: La heparina sódica –o no-fraccionada o de alto peso molecular– se administra por vía endovenosa continua, en bolos únicos o por vía subcutánea. Presenta cinética de orden 0, es decir que su vida media es dosis-dependiente. Tras la administración de pequeñas dosis (por ejemplo, 2500 UI), el efecto desaparece casi inmediatamente, mientras que, ante dosis más altas (por ejemplo, un bolo endovenoso de 10 000 UI), el efecto puede persistir por varias horas. Este fármaco es capturado y degradado por el sistema reticuloendotelial, por lo que no se ve afectada su cinética en casos de insuficiencia renal. Dado su alto peso molecular, no atraviesa el tubo digestivo ni la membrana placentaria. Al inhibir la AT III a los factores II X IX XI y XII, las vías finales común e intrínseca se ven afectadas, por lo que es factible evaluar el nivel de anticoagulación mediante los incrementos en el tiempo de la tromboplastina parcial activada con caolín (KPTT, por su sigla en inglés). Si el valor de referencia en un laboratorio local es de 30 segundos, un resultado de 60 segundos implica que la heparina duplicó el efecto anticoagulante endógeno de la antitrombina III. Para la mayoría de las condiciones clínicas en las que es necesario el uso de heparina, se recomienda un valor dos a tres veces mayor en segundos en comparación con el valor de referencia local en los niveles de KPTT. Por su parte, las heparinas de bajo peso molecular tienen una cinética de orden 1, intervalo interdosis de 12 horas (24 horas en casos de uso como profilaxis). Dada su farmacocinética estable y predecible, no requiere monitorización mediante KPTT. Sin embargo, en casos de insuficiencia renal o pesos extremos, se sugiere evaluar la actividad anticoagulante mediante los niveles de actividad anti-Xa. Finalmente, las hirudinas requieren administración endovenosa y se encuentran contraindicadas en caso de insuficiencia renal. Efectos adversos de los anticoagulantes parenterales Además de los sangrados de cualquier tipo e intensidad, se encuentran descritos los siguientes efectos adversos: • Reacciones alérgicas. 20