Neurobiología del estrés temprano. Respuestas del estrés durante la programación de la vida temprana.
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GBAcosta, J ManzanaresRobles // Neurobiologíadelestréstemprano. Respuesta delestrés durante la programación de la vida temprana. crecimiento (mayor resistencia arterial uterina en Doppler, oligohidramnios u otro) e historia de la madre (hipertensión o preeclampsia)” (34). La RCF es descrita como un síndrome de etiologías multifactoriales, que puede relacionarse a causas genéticas, anomalías del desarrollo o efectos ambientales. El desarrollo del RCF durante el embarazo se ha asociado a factores que involucran a la madre, feto y placenta. Dentro de las condiciones asociadas a la madre se encuentran: la nutrición inadecuada-malnutrición (desnutrición u obesidad) tabaquismo, estrés, edad (embarazo adolescente), hipertensión, infecciones, embarazo múltiple, vivir en altura durante la gestación y disfunción vascular (35, 36). Por otra parte, las causas propias del feto que pueden contribuir al desarrollo del RCF, son: prematuridad, malformaciones, gestación múltiple, infecciones perinatales y aneuploidías. Las etiologías placentarias, son las malformaciones de la placenta, como: arteria umbilical única, inserción velamentosa del cordón, placenta circunvalada, tumores, entre otras. Sin contar las etiologías relacionadas a la carga genética y el desarrollo de malformaciones congénitas, la mayoría de los casos del RCF se traducen en una disfunción placentaria (DP) que predisponen al daño vascular y endotelial fetal. En humanos la mayoría de los casos del RCF son determinadas como idiopáticas, caracterizada por una disfunción placentaria primaria (37, 38). La placenta y el desarrollo fetal El medio ambiente intrauterino está compuesto por el embrión, el amnios, el líquido amniótico, el saco vitelino, el cordón y la placenta. Si bien, cada una de éstas estructuras son cruciales para el desarrollo, siendo la placenta el principal órgano que comunica a la madre con el feto. Durante la gestación el intercambio de nutrientes, metabolitos y gases entre la madre y el feto tiene lugar en la placenta. Adicionalmente, la placenta genera múltiples factores neuroendocrinos los cuales están involucrados en su reactividad vascular y con el crecimiento fetal (39-41). En este contexto las propiedades tanto intrínsecas de la placenta son el tamaño, ultraestructura, superficie de intercambio, la vascularización, la abundancia de transportadores, y la síntesis de hormonas; las extrínsecas: nutrición materna, flujo sanguíneo uterino, son determinantes en su función, ya que de éstas dependerá la eficiencia del transporte, al flujo, la vascularización y el gasto cardíaco del feto (42, 43). La placenta se origina 6 a 7 días post-fertilización, momento en el que el trofoblasto establece contacto con el epitelio uterino. Esta interacción, origina el proceso de invasión del trofoblasto, la cual induce un remodelamiento de las arterias uterinas (44). Las cavidades formadas por el sincitiotrofoblasto denominadas “lagunas” son invadidas por sangre materna, y las vellosidades primarias son invadidas por el mesénquima embrionario formando la red vascular placentaria. Posteriormente las vellosidades secundarias, conformadas por trofoblasto y red vascular en formación, se establece la red capilar donde finalmente ocurre el intercambio de nutrientes materno-fetal (44, 45). La sangre materna y fetal quedan completamente separadas por el sincitiotrofoblasto y el endotelio vascular placentario. A medida que avanza la gestación, la placenta presenta un ajuste constante entre el flujo sanguíneo del lado materno y del fetal de la placenta (46). Este ajuste en el flujo placentario representa el requerimiento básico para un adecuado crecimiento del feto (42, 43). 16
Los principales moduladores de la vasomoción feto-placentario son los vasoconstrictores; endotelina-1 (ET-1), 5-hidroxi-triptamina (5-HT, serotonina), O2, tromboxano A 2 , y los vasodilatadores; óxido nítrico (NO), péptido natriurético atrial (ANP), péptido relacionado con el gen de calcitonina (cGRP) y prostaciclina (PGI 2 ) (39, 40, 47-51). Por otra parte, la respuesta a agentes vasoactivos como acetilcolina, angiotensina II, bradicinina y catecolaminas es prácticamente nula o incluso opuesta a la observada comúnmente en otros lechos vasculares (47, 50, 52). Debido a la ausencia de inervación en la placenta (39, 47, 50), mecanismos endocrinos y locales cumplen un papel determinante en la regulación de la reactividad vascular, siendo el endotelio uno de los principales moduladores a este nivel. Mecanismos de disfunción placentaria La placenta es el órgano de comunicación materno-fetal, siendo la responsable del intercambio de nutrientes necesarios para el crecimiento del feto, y por lo tanto determinante de su peso al nacer (53). La placenta es el principal órgano encargado de censar las señales del ambiente materno, que son a su vez reportadas al feto a través de la liberación de factores de crecimiento y disponibilidad de nutrientes (54). Entre los más importantes estímulos de desarrollo placentario y fetal están los niveles de oxígeno, que son dinámicamente regulados a través de la gestación. En una primera etapa, los limitados niveles de oxígeno promueven la proliferación del trofoblasto, sin embargo, la persistencia en un ambiente hipóxico perjudica la invasión del trofoblasto y la transformación de las arterias espirales uterinas liderando a una disfunción vascular en la placenta, que induce daño en el crecimiento fetal (55). En la RCF se ha descrito una alteración en la remodelación de las arterias espirales uterinas maternas, seguido a la implantación, las que presentarían un menor diámetro y una capa muscular lisa que tiene la capacidad de responder a estímulos vasoconstrictores. Esta falta de adaptación provoca una hipoperfusión e isquemias focales placentarias durante la segunda mitad de la gestación (36). Además, esta hipoperfusión limita el transporte de nutrientes necesarios para el desarrollo y crecimiento del feto. Debido a que el feto no produce glucosa endógena, la placenta es una fuente fundamental de suministro de energía para el metabolismo fetal (56). Los niveles de glucosa materno-fetal son regulados principalmente por la insulina. Generalmente durante el último trimestre de embarazo, la madre desarrollo una resistencia a la insulina que permite generar un gradiente del sustrato entre la madre y el feto, facilitando la disponibilidad para el feto en su crecimiento acelerado. El transporte de glucosa a través de la placenta se realiza por medio de difusión facilitada a través de transportadores de tipo GLUTs (57). GLUT1 y GLUT3 son los transportadores mayormente expresados, y se encuentran predominantemente en las células polarizadas del trofoblasto, sin embargo, la expresión de los GLUT en la placenta va cambiando en el tiempo, para facilitar el transporte según los requerimientos energéticos del feto (58). El GLUT1 se concentra en el lado materno del sincitiotrofoblasto desde el comienzo de la gestación. Por otra parte, el GLUT3 se expresa mayormente en el citotrofoblasto desde el segundo trimestre (59). En modelos animales de RCF se ha demostrado que una restricción calórica durante los estadios tempranos de la gestación aumenta los niveles de GLUT1 y GLUT3 en 17
