Neurobiología del estrés temprano. Respuestas del estrés durante la programación de la vida temprana.
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GBAcosta, J ManzanaresRobles // Neurobiologíadelestréstemprano. Respuesta delestrés durante la programación de la vida temprana. Figura 1 Esquema vías relacionadas a la regulación de la vasodilatación dependiente de endotelio. Representación de la regulación de la vasodilatación en el músculo liso asociada a la síntesis de óxido nítrico en el endotelio. En las líneas punteadas rojas se representa el efecto de la hipoxia en la generación de especies reactivas de oxígeno, además se indican algunas de las respuestas al estrés oxidativo generado en esta condición como la activación de la vía PI3K/Akt, y fosforilación de Nrf2 (activación), oxidación keap1 (translocación de Nrf2 al núcleo), desacoplamiento de la eNOS. Se representa, además, la regulación negativa por disponibilidad de sustrato de las enzimas ARG2, PRMI, y PRMII, además del efecto inhibitorio de ADMA sobre la actividad de eNOS, y la contribución de la enzima DDAH1. 20
de otras enzimas accesorias que compiten por este sustrato, como arginasa 2 (ARG2), cuya actividad elevada se ha relacionado a disfunción vascular (Figura 1). El metabolismo de l-arginina a sus derivados monometilarginina (MMA), di-metilarginina asimétrica (ADMA), dimetilarginina (DMA) y citrulina, se han relacionado a una menor expresión de eNOS a nivel de mRNA como de proteína. Estudios han encontrado un desbalance en la relación l-arginina/ ADMA/DMA en mujeres con anomalías del embarazo como preeclamsia y restricción del crecimiento fetal. De la misma forma, se ha reportado un aumento de niveles de ADMA en suero de adultos con historia RCF (104), y en madres que desarrollaron la RCF durante el embarazo sin hipertensión asociada (105, 106). Este derivado de la l-arginina, además, es un inhibidor endógeno de la actividad de las NOS, cuya concentración intracelular depende de la actividad de la enzima dimetilarginina di-metilaminohidrolasa 1 (DDAH1) que hidroliza la dimetilarginina asimétrica (ADMA) a dietilamina y L-citrulina (Figura 1) (107). Por otra parte, la actividad de la eNOS es regulada por la presencia de fosforilaciones activadoras/desactivadores. La fosforilación activadora más estudiada ha sido la serina 1177 (p-eNOS ser1177 ) (108), ésta es inducida por diversos mecanismos que incluyen el estrés tangencial, cambio en los niveles de calcio intracelular, y la concentración de péptidos vasoactivos. En cultivos primarios de células endoteliales de cordón umbilical de arteria (HUAEC) y vena (HUVEC), se ha encontrado una expresión diferencial de p-eNOS/eNOS. La expresión del gen de eNOS esta disminuida en HUVEC de fetos con RCF (HUVEC-RCF), mientras su expresión en HUAEC es controversial (109, 110). En ambos casos se ha observado un menor nivel de enzima activa, p-eNOS ser1177 (in vitro), así como una menor relajación dependiente de eNOS en vasos umbilicales (ex vivo) (109). Además de estas regulaciones de la función endotelial, el endotelio posee vías de rescate independientes de la síntesis de NO, como lo es la vía del ácido sulfhídrico (H 2 S). El H2S es un vasodilatador proangiogénico producido principalmente por las enzimas cistationina g-liasa (CSE) y cistationina b-sintasa (CBS) (111). Estas enzimas se encuentran mayormente expresada en el endotelio de la vasculatura feto-placental (CSE) y en las vellosidades placentarias (CBS) (112). Diversos estudios han reportado el efecto sobre la expresion de las enzimas sintetizadoras de H2S en condiciones prenatales adversas, sin embargo, los resultados son aún controversiales en gestación bajo preeclampsia o restricción de crecimiento fetal (112-115). Por otra parte, se ha estudiado el efecto vasodilatador de H2S en la placenta, demostrando que en animales tratados con un precursor de H2S, se desarrolla mayor angiogénesis, y un menor número de alteraciones estructurales (116). Además, se ha demostrado que estos efectos a nivel placentario están relacionados a la activación de eNOS (117). Estas observaciones sugieren que la expresión de enzimas sintetizadoras de H2S es regulada en la gestación y pueden contribuir como una vía de rescate, sin embargo, el desbalance en la generación de H2S contribuiría al desarrollo de patologías obstétricas. Epigenética La epigenética es el estudio de los cambios heredables (por mitosis o meiosis) en la expresión de genes, que no involucra cambios en la secuencia del DNA. Esto resulta 21
