Neurobiología de estrés temprano - Capítulo 1 - E Peñaloza, B Krause

GB Acosta, J Manzanares

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. RCF (71, 72). Los cambios en los niveles de LCPUFAs en individuos de bajo peso al nacer y con RCF resultarían, de alteraciones en el metabolismo y transporte de ácidos grasos a nivel placentario (73, 74) y fetal (75). En base a esta evidencia múltiples estudios han caracterizado el uso de la suplementación con EPA y DHA como una intervención para la prevención de la RCF. Los resultados a nivel de metaanálisis sugieren un efecto muy limitado, principalmente prolongando de manera discreta la duración de la gestación, sin cambios en el peso al nacimiento (170). En consecuencia, cabe preguntarse qué mecanismos estarían implicados en la limitada eficacia de estas intervenciones, a pesar de la contundente evidencia respecto de las alteraciones en el metabolismo y transporte de LCPUFAs en condiciones de un crecimiento fetal afectado. Múltiples estudios han demostrado la acción deletérea del estrés oxidativo sobre el crecimiento fetal y la función vascular placentaria (85, 86). En este contexto, es posible observar una asociación negativa entre la presencia de niveles elevados de agentes prooxidantes en la orina materna durante el primer trimestre del embarazo, con el peso neonatal (87). Asimismo, mujeres que presentan un doppler de arterias uterinas alterado, junto con resultados perinatales desfavorables (RCF y/o preeclampsia) tienen una capacidad antioxidante plasmática disminuida (88). De manera similar, se ha observado una menor capacidad antioxidante a nivel plasmático en madres y sus hijos nacidos con RCF (83, 89, 90). A pesar de la contundente evidencia respecto del estrés oxidativo como un determinante de la RCF, ninguno de estos estudios ha podido demostrar utilidad al intentar revertir esta condición. Se han discutido múltiples causas de esta ineficacia de los tratamientos propuestos, dentro de ellas una capacidad antioxidante insuficiente y tener baja efectividad a nivel celular del órgano blanco (útero, placenta y feto). Es por lo que el uso de novedosos tratamientos que promuevan la capacidad antioxidante celular acompañado de otros factores críticos negativamente influenciados por la RCF podría, representar un acierto clínico. Si bien múltiples estudios en modelos animales sugieren que las vitaminas antioxidantes revierten la RCF, ensayos clínicos en humanos muestran que el empleo de vitaminas C o E no presentan efectos benéficos sobre el crecimiento fetal disminuido (171). Las vitaminas con propiedades antioxidantes, tales como la vitamina A, vitamina C y vitamina E actúan principalmente como recolectores (“scavengers”) de especies reactivas de oxígeno (12, 172), lo que produce solamente un efecto paliativo sobre el estrés oxidativo. Cabe destacar que uno de los principales mecanismos antioxidantes que mantiene limitado los niveles de equivalentes oxidantes a nivel celular, es la generación permanente de glutatión reducido (GSH), el cual participa activamente en la detección, señalización y reducción del estrés oxidativo (173, 174). En efecto, la mantención de niveles elevados de GSH respecto de su forma oxidada, constituye uno de los principales mecanismos de defensa celular frente a un aumento de especies reactivas derivadas del oxígeno o nitrógeno (174). La comprensión actual de los mecanismos moleculares, celulares y sistémicos que participan en la génesis y defensa del estrés oxidativo, ha permitido una nueva visión de potenciales agentes terapéuticos que intervengan de manera dirigida y eficiente sobre dichos procesos. En este contexto, se ha propuesto que NAC presenta un prominente efecto antioxidante debido a su 30

acción como un precursor de GSH, gracias a su mayor estabilidad en el tracto digestivo, absorción intestinal favorecida y rápida conversión a cisteína a nivel hepático (175). La N-acetil cisteína representa un agente terapéutico de uso regular desde los años 1960, y actualmente es considerado como un suplemento nutricional para condiciones en las cuales existe un déficit de GSH, además de presentar efectos como protector de la función hepática y renal, e importantes propiedades antinflamatorias (176). Actualmente el uso de NAC mediante infusión intravenosa es una de las intervenciones aprobadas por la Food & Drug Administration (FDA) para el tratamiento de intoxicaciones con paracetamol al término del embarazo (177). Recientemente, se ha propuesto el uso de NAC previo y después del parto como agente neuroprotector en hijos de mujeres que presentan corioamnionitis (178). En un uso más crónico durante el embarazo, se ha reportado que la suplementación por vía oral con NAC induce un aumento de la viabilidad fetal en pacientes con historial de pérdida gestacional recurrente (179), una disminución en el riesgo de desarrollar preeclampsia en mujeres con un estado antioxidante disminuido (180) y una reducción del riesgo de parto prematuro (181). Con el fin de caracterizar el efecto antioxidante de la NAC a nivel intrauterino, nuestro grupo ha desarrollado un modelo preclínico de RCF en cobayas preñadas, considerando las similitudes fisiológicas entre la gestación de esta especie y los humanos (182). Este modelo además permite una mayor factibilidad de obtener tejidos para estudios de biología molecular, reactividad vascular ex vivo, histología y seguimiento in vivo de la función placentaria, crecimiento fetal y función vascular de manera individual en animales no anestesiados (182, 183). Nuestros resultados publicados muestran que el tratamiento materno con NAC durante la segunda mitad de la gestación revierte a niveles comparables con el grupo control la tasa de crecimiento abdominal observado en animales RCF (132). Este efecto inducido por NAC en fetos RCF estuvo asociado a un menor índice de resistencia y pulsatilidad, medido por doppler en la arteria umbilical, a lo largo de la gestación en comparación con animales RCF sin tratamiento, presentando valores similares al grupo control de normopeso fetal. Todos estos efectos sobre marcadores intrauterinos de crecimiento fetal resultantes del tratamiento materno con el precursor de glutatión NAC se confirmaron en fetos a término como una normalización del peso fetal en el grupo RCF, sin cambios en el peso de la placenta, indicando una marcada mejoría en la eficiencia placentaria. Adicionalmente, el análisis de la reactividad vascular ex vivo de la arteria umbilical de los distintos grupos, muestran que el tratamiento con NAC restaura la relajación dependiente de endotelio, y potencia la respuesta máxima y sensibilidad a la vasodilatación al óxido nítrico a nivel del musculo liso vascular. Los datos en su conjunto sugieren que el tratamiento con NAC en un modelo de RCF por insuficiencia placentaria restituyen la resistencia vascular placentaria in vivo a través de una mejora en la función vascular y endotelial en la unidad feto placentaria. Los beneficios del NAC en modelos experimentales de RCF han sido reportados igualmente por otros grupos (184-186). Adicionalmente, su consumo en adultos humanos, incluyendo durante el embarazo, se encuentra autorizado por la FDA en Estados Unidos (187). Sin embargo, aún persisten aspectos en los cuales se hace necesario 31