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Neurobiología de estrés temprano - Capítulo 6 - GB Acosta

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Consecuencias a largo plazo de la exposición al estrés en la vida temprana: mecanismos endócrinos, neuroquímicos y epigenéticos. Gabriela Beatriz Acosta

GB

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. moria episódica más pobre y una activación típica del hipocampo (117). Dado que BDNF es un importante mediador intracelular que puede ejercer efectos neurotóxicos y/o neuroprotectores en diferentes procesos inducidos por el estrés pre y postnatal, sería de suma importancia caracterizar completamente su papel en estos procesos para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. Respuesta neuroquímica Diferentes neurotransmisores como noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), glutamato, ácido gamma-aminobutírico (GABA), dopamina (DA) y neuromoduladores como una molécula gaseosa, óxido nítrico (NO), han sido implicados en la patogénesis de los trastornos dependientes del estrés en las primeras etapas de la vida (118, 119, 120, 121). Se ha descrito que varias alteraciones del hipocampo son inducidas por EP, incluida la disminución de la neurogénesis (122), la reducción de la potenciación a largo plazo (LTP) acompañada por una disminución de las subunidades NR1 y NR2B del receptor de glutamato de tipo NMDA en la postsinápsis (123), una disminución en el número de receptores de GABA y 5-HT1A (124, 125), una disminución de la expresión de PKCβ1 (126), un aumento en el recambio de NA (127) y niveles alterados de metabolitos de DA y 5-HT (128). La expresión alterada del receptor de glutamato (GluR) involucrado en la patogénesis de los trastornos inducidos por el estrés. Wang y col. (129) han demostrado que la exposición prenatal al estrés leve crónico (PCMS) indujo una respuesta de dimorfismo conductual asociada con un cambio regional en la expresión de GluR, concluyendo que el PCMS aumentó la vulnerabilidad a los trastornos depresivos en los hombres. Además, Adrover et al. (130) indicaron que la neurotransmisión de glutamato podría verse afectada en el cerebro de ratas en el estrés prenatal. Observaron una mayor capacidad de absorción de glutamato en la PFC en los machos con EP, mientras que no se vieron dichas modificaciones en el Hic. Estos resultados llevaron a la conclusión de que el EP produjo cambios a largo plazo en el sistema glutamatérgico modulando la expresión de los transportadores de glutamato y alterando la transmisión sináptica en el cerebro adulto. Asimismo, Acosta y sus colaboradores (2015) estudiaron los efectos del estrés posnatal crónico (EPC) en la ingesta de alcohol y encontraron un aumento en el consumo voluntario, acompañado de una mayor captación de glutamato en Hic y una disminución de los niveles de proteína del transportador glial de glutamato-1 (GLT- 1), el transportador de aspartato / glutamato (GLAST) y el transportador de aminoácidos excitador-3 (EAAT-3) en Hic y CF. Plantean que las disminuciones inducidas por EPC en GLT-1 y EAAT-3 pueden ser mecanismos compensatorios para prevenir la excitotoxicidad producida por el glutamato (131). Curiosamente, se ha demostrado que el estrés prenatal produce una reducción en la densidad de las interneuronas GABAérgicas positivas parvalbúmina en la corteza prefrontal media y en el hipocampo (132, 133) y se encontró que el número de receptores GABAA se redujo significativamente en el hipocampo y la amígdala central de ratas (124). Del mismo modo, el grupo dirigido por Acosta ha demostrado que tanto la EPC como la separación materna aguda (SMA) afectan la expresión del transportador GABA: GAT1 (134). El óxido nítrico es un modulador endóge- 116

no de la función neuronal que actúa como un importante mensajero cerebral liberado tras la estimulación del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) y la consiguiente activación dependiente de Ca2+ de la NO sintasa neuronal (nNOS) (135 136). Se ha demostrado que el NO presenta una función significativa en la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo (137) y en la depresión a largo plazo (LTD) en el cerebelo (138) y participa en múltiples interacciones entre los sistemas neuroendocrino y neuroinmune, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. En el SNC, la nNOS neuronal, la enzima responsable de catalizar la formación de NO modula los procesos de aprendizaje y memoria y participa en el desarrollo de enfermedades neuropsiquiátricas, incluida la depresión. Maur y colaboradores (2012) mostraron un aumento en la actividad NOS dependiente de calcio en animales estresados prenatalmente, sugiriendo que un incremento en la NO podría conducir a mecanismos neurotóxicos en el cerebelo, induciendo alteraciones a largo plazo en los circuitos involucrados en los procesos de memoria (40). La composición de la dieta durante el embarazo también es un factor influyente en el sistema del óxido nítrico. En consecuencia, estudios recientes mostraron que la insuficiencia de zinc durante la vida fetal y la lactancia indujo una disminución en la actividad renal de óxido nítrico y un aumento en el estrés oxidativo que contribuiría a aumentar la presión arterial y la disfunción renal en la edad adulta (139). Además, la alimentación materna de ácido docosahexaenoico (DHA), que se conoce como una función crítica en el desarrollo cerebral postnatal, previno significativamente el deterioro prenatal del aprendizaje y la memoria inducido por el estrés y mejoró la expresión del óxido nítrico sintasa (140). Igualmente, hallazgos recientes de estudios en humanos revelaron que los niveles de biodisponibilidad global de arginina, es un marcador de capacidad sintética de NO in vivo, disminuyó en los veteranos con estrés postraumático (141). Mecanismos epigenéticos El control de la expresión génica en mamíferos, además de ser modulado por la iniciación transcripcional y traduccional, también puede controlarse epigenéticamente. La epigenética se refiere a los mecanismos en los que el entorno interactúa con el genotipo para producir una variedad de fenotipos mediante la modificación de la estructura de la cromatina o el control de la traducción del ARNm sin afectar la composición de nucleótidos del genoma (142). Estas modificaciones epigenéticas son estables, pero reversibles. La metilación del ADN, las modificaciones de histonas postraduccionales (metilación, fosforilación, acetilación) y la actividad de ARN no codificante, se encuentran entre los mecanismos epigenéticos más estudiados que regulan la expresión génica. Las evidencias emergentes indican que la regulación epigenética antes del nacimiento puede ejercer una profunda influencia en el desarrollo y funcionamiento del cerebro y en muchos síndromes del desarrollo neurológico. Sin embargo, el vínculo entre la exposición perinatal al estrés y el comportamiento postnatal alterado está lejos de ser completamente comprendido. La información epigenética se puede transmitir a las generaciones posteriores a través de la programación fetal, la intervención conductual o la transmisión de la línea germinal (143), y el estrés puede influir en cada uno de estos tipos de herencia. Comprender los mecanismos epigenéticos involucrados en la 117

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