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Neurobiología de estrés temprano - Capítulo 6 - GB Acosta

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Consecuencias a largo plazo de la exposición al estrés en la vida temprana: mecanismos endócrinos, neuroquímicos y epigenéticos. Gabriela Beatriz Acosta

GB

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. 66), lo que podría ampliar la exposición del feto a los glucocorticoides maternos. Otra línea de control involucra el eje materno de HPA que reduce drásticamente su respuesta al estrés durante el final del embarazo, minimizando así la exposición fetal a los GC maternos (67). En realidad, se demostró que los efectos a largo plazo del estrés prenatal como resultado de la exposición excesiva del feto a la corticosterona materna, se evitaban en los roedores mediante la extirpación quirúrgica de las glándulas suprarrenales de la madre (68, 13). Además, se señaló que la inhibición de 11b-HSD2 produce alteraciones permanentes del eje HPA y un comportamiento similar a la ansiedad en la descendencia, lo que sugiere que la sobreexposición fetal a GC endógenos, puede representar un vínculo común entre el entorno prenatal y los trastornos relacionados con la disfunción del eje HPA en adultos (69, 70). Además, se observó que los glucocorticoides maternos elevados estimulan la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) placentaria, que afecta al eje HPA del feto (71, 72) y se encontró un protocolo de estrés de restricción de 30 minutos, aplicado a la madre durante el día gestacional 15-17 para aumentar la expresión de ARNm de CRH en el núcleo paraventricular (PVN) fetal (73). La exposición a altos niveles de glucocorticoides, tanto en el entorno prenatal como en el posnatal, se ha relacionado con el desarrollo de patologías en adultos, como enfermedades cardíacas, diabetes mellitus, depresión y trastornos de ansiedad (69, 70). En este contexto, muchos estudios indican que la SM puede alterar permanentemente la capacidad de los GRs del hipocampo para regular negativamente el eje HPA (74, 75,76, 77) y que las crías expuestas a una breve separación de la madre tienden a ser menos sensibles (más resistente) en términos de actividad del eje HPA que los compañeros control de la camada como adultos (78). Además, se vio que la disminución de la expresión de los receptores MR / GR en el Hic y el consiguiente aumento de los glucocorticoides en plasma y también, se ha documentado en animales con EP (79, 80). Otra hormona que es un potente modulador de la actividad del eje HPA tanto en animales como en humanos es la oxitocina neuropéptida (OXT). La OXT se ha descrito como un regulador importante de la respuesta al estrés y se cree que atenúa la respuesta del eje HPA. En consecuencia, el aumento de los niveles de OXT, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, se han asociado con eventos estresantes (81, 82, 83). Además, evidencias en los modelos de roedores sugieren que la administración aguda y crónica de OXT reduce la respuesta al estrés fisiológico y conductual (84, 85, 86, 87). Conjuntamente, los estudios en humanos revelaron que la administración intranasal de OXT atenúa el cortisol y las respuestas conductuales al estrés psicosocial (88, 89, 90, 91). Asimismo, se ha demostrado que la expresión del receptor OXT en Hic está modulada por el estrés y los GC (92). En última instancia, las alteraciones del sistema OXT como consecuencia de experiencias tempranas pueden contribuir a la vulnerabilidad individual relacionada con los efectos patológicos del estrés en los humanos. Respuesta del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) Los factores neurotróficos son péptidos que promueven el desarrollo y la diferenciación neuronal, y se expresan en una región particular durante un período de tiempo de- 114

finido (83). Están involucrados en procesos de remodelación, adaptación y plasticidad neuronal actuando de manera autocrina o paracrina (93). Las neurotrofinas son la familia mejor caracterizada de factores neurotróficos y comprenden el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), las neurotrofinas 3 y 4 (NT3, NT4) entre otros. La desregulación de las neurotrofinas se asocia con diversas patologías del sistema nervioso y se ha sugerido que, durante la gestación, estos factores pueden desempeñar numerosas funciones en la angiogénesis, la homeostasis energética, la regulación de los factores de crecimiento, en el desarrollo y la maduración de la unidad fetal-placentaria (94). Se demostró que el BDNF, la neurotrofina más abundante y ampliamente expresada en el cerebro, potencia el desarrollo placentario que desempeña una acción principal en la diferenciación, proliferación y supervivencia de citotrofoblasto (95, 96). Otros estudios informaron que el BDNF materno podría eludir la barrera útero placentaria que influye en el cerebro fetal y contribuye a su desarrollo (97). El BDNF, al unirse a su receptor TrkB (tirosina quinasa), ejerce su función biológica iniciando muchas cascadas de señalización que han sido involucradas en los trastornos neurológicos como la esquizofrenia (98, 99). Numerosas perturbaciones neuropsiquiátricas, que incluyen depresión, autismo, trastorno bipolar y esquizofrenia, se asociaron con el gen neurotrofina BDNF (100, 101, 102). Se ha demostrado que el BDNF induce la supervivencia (103), el desarrollo y la función de poblaciones neuronales (104) seleccionadas de los sistemas nervioso periférico y central, y participa en la modulación del crecimiento y la morfología dendríticas (105, 106). En las etapas posteriores del desarrollo del SNC y en el cerebro adulto, BDNF regula la transmisión sináptica, actúa como un modulador central del dolor (107) y modula la plasticidad de las redes neuronales involucradas en comportamientos depresivos (108, 109). La regulación del BDNF puede revertir déficits inducidos por el estrés en el cerebro adulto, lo que resulta en una flexibilidad cognitiva y, posteriormente, en una mayor capacidad para hacer frente a los desafíos ambientales que pueden precipitar o exacerbar los episodios depresivos (110). En particular, en humanos, se indicaron niveles reducidos de BDNF asociados a un deterioro significativo de la memoria en mujeres adultas con antecedentes de abuso sexual infantil y trastorno de estrés postraumático (111, 112). Se describió un patrón de expresión diferencial de BDNF en el hipocampo en un modelo separación maternal en roedores. Si bien se encontraron mayores niveles de BDNF en el CA1 y el giro dentado (GD) de ratas adolescentes, mientras que, en el GD de ratas adultas jóvenes, la expresión disminuyó en la corteza prefrontal medial (mPFC) (113). La descendencia de las madres, mostraron una alta frecuencia de lamidas/ acicalamientos y los niveles de lactancia revelaron una expresión aumentada del ARNm de BDNF y de la subunidad del receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato (NMDA), además de una mayor inervación colinérgica del hipocampo acompañado de un mejor aprendizaje y memoria espacial (114). Los estudios genéticos demostraron que los ratones transgénicos que portaban el polimorfismo Val66Met en el gen BDNF exhibieron comportamientos relacionados con la ansiedad bajo condiciones de estrés (115), así como niveles disminuidos de BDNF en el hipocampo (116). Curiosamente, en humanos el alelo met se relacionó con una me- 115

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