Consumo materno de una dieta alta en calorías y su implicación en el metabolismo hepático de la descendencia.
Adriana Souza Torsoni, Lais Angélica Simino
GB Acosta, J Manzanares
GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiologíadel estréstemprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. Figura 4 Regulación de la gluconeogénesis y la síntesis de glucógeno por vía de señalización de la insulina hepática. Regulación de la síntesis de gluconeogénesis y glucógeno por vía de señalización de la insulina hepática. La insulina se une a su receptor (IR), activando su fosforilación en tirosina, así como su sustrato (IRS). IRS, activa la proteína PI3K que, a su vez, convierte PIP2 en PIP3, responsable de reclutar PDK, una quinasa que fosforila y activa AKT. Entre otras funciones, AKT inhibe FOXO y GSK3β, culminando, respectivamente, en la inhibición de la gluconeogénesis (al evitar la transcripción de las proteínas PEPCK y G6Pasa) y en la activación de la síntesis de glucógeno (a través de su acción sobre la proteína GS). 140
la insulina y los consiguientes fallos en la interrupción de la producción de glucosa hepática y/o la disminución de la captación y el uso de glucosa pueden provocar intolerancia a la glucosa y trastornos metabólicos sistémicos (59). En este sentido, algunos estudios han demostrado que la obesidad materna puede ser un factor que predisponga a la descendencia a estos fallos que llevan a la resistencia a la señal de la insulina. Varios estudios ya han demostrado que la obesidad inducida por la dieta durante los períodos de gestación y lactancia conduce a la descendencia de ratones a cambios glucémicos, como aumento de glucosa e insulinemia en ayunas, intolerancia a la glucosa y disminución de la sensibilidad a la insulina (21, 23, 31, 60, 61). Estos cambios se pueden observar en etapas tempranas y durar hasta la edad adulta. Aunque no hay diferencias en la insulinemia el día del nacimiento, Simino y colaboradores (2017) demostraron un aumento en la glucemia en ayunas de la descendencia de madres con obesidad inducida por DH (61). Inmediatamente después del destete, los animales aún mostraron un aumento en la glucosa sérica, además de mostrar un área más grande bajo la curva en la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) y menos sensibilidad a la insulina (kITT) (21). En la edad adulta, aunque no existen diferencias entre la descendencia de madres obesas y el control en las pruebas GTT y kITT, los animales con 82 días de vida, sometidos a sobrenutrición materna, aún presentan mayor glucemia en ayunas y también, cambios en las proteínas importante para la señalización de la insulina en el hígado (23, 50, 61). Ashino y colaboradores demostraron que la fosforilación y la consiguiente activación de las proteínas IR (receptor de insulina), IRS1 y 2 (sustrato de receptor de insulina 1 y 2) y AKT (proteinkinasa B) está disminuida en el hígado de la descendencia de madres obesas al recibir estimulación con insulina (50). En presencia de insulina, en condiciones fisiológicas normales, el IR se autofosforila y activa el IRS que, a su vez, desencadena la señal de activación a través de PI3K-AKT, responsable de gran parte de las acciones metabólicas de esta hormona. Entre estas acciones se encuentran la inhibición de FOXO (proteína forkhead box) y GSK3β (glucógeno sintetasa kinasa-3 beta), que conducen, respectivamente, a la inhibición de la gluconeogénesis (al evitar la transcripción de las proteínas PEPCK y G6Pasa) y la activación de la síntesis de glucógeno (a través de su acción sobre la proteína GS) (59). Como consecuencia de la menor activación de las proteínas IR, IRS y AKT en la descendencia de madres obesas, existe un menor contenido de glucógeno hepático y un mayor contenido de la proteína PEPCK (23, 50), que caracteriza el fenotipo de resistencia a la insulina. Curiosamente, este fenotipo se agrava cuando la descendencia se somete a una sobrecarga nutricional en la edad adulta. Se sabe que el consumo de DH está directamente relacionado con trastornos metabólicos sistémicos y complicaciones hepáticas, lo que lleva a la acumulación de grasa ectópica en el hígado, resistencia a la insulina y cambios funcionales, sin embargo, en ratones programados por obesidad materna inducida por DH en el ambiente intrauterino, estos cambios se acentúan. En estudios recientes de nuestro grupo, sometimos a DH a los hijos de madres control y a los hijos de madres obesas durante 6 semanas, de 42 a 82 días de vida, y observamos que los hijos de madres obesas tienen un mayor aporte calórico, 141
