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Neurobiología de estrés temprano - Capítulo 7 - A Souza Torsoni y col.

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Consumo materno de una dieta alta en calorías y su implicación en el metabolismo hepático de la descendencia. Adriana Souza Torsoni, Lais Angélica Simino

GB Acosta, J Manzanares

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. lasas Me-K y H3K9Me2 y en la metilación de la región promotora de los genes LXRα y ERO1-α, involucrados en la síntesis de lípidos y en la lucha contra especies reactivas de oxígeno, respectivamente (53). Los MiR, a su vez, son pequeñas moléculas que forman parte de los ncRNA (non-coding RNAs) con capacidad reguladora de la expresión génica, que juegan un papel importante en la homeostasis y el desarrollo de enfermedades en todos los tejidos (73). La biogénesis de los miRs comienza en el núcleo celular con la transcripción del gen por la RNA polimerasa II en una estructura primaria (pri-miARN) conocida como “horquilla”. Secuencialmente, esta estructura es escindida por la enzima DROSHA, dando lugar a los miR precursores, o pre-miRNA, que luego son exportados al citoplasma por la enzima EXPORTIN 5. En el citoplasma, el pre-miRNA, anteriormente de unos 70 nucleótidos de longitud, es escindido por la enzima DICER dando una doble hebra de miRNA. Una de estas cadenas generalmente se degrada, mientras que la otra, la cadena miR funcional, se incorpora al complejo RISC, que interactúa con el mRNA diana y conduce a la represión de la síntesis de proteínas (Figura 7). Algunos estudios han demostrado que los factores dietéticos pueden modular la expresión de los miRs (73), pero hasta ahora se han realizado pocos estudios en un intento por dilucidar la modulación de los miRs en la descendencia relacionada con la dieta o el fenotipo materno. La Tabla 1 resume los estudios encontrados que relacionan la obesidad o el consumo de DH materna con cambios en los miRNAs hepáticos en la descendencia. Zhang y sus colaboradores fueron los primeros en demostrar, en 2009, la modulación de los miRNAs hepáticos en la descendencia de madres que consumieron DH. En su modelo, las hembras C57BL / 6J consumieron DH durante el embarazo y la lactancia y, después del nacimiento, la descendencia consumió solo una dieta estándar hasta la edad adulta (15 semanas de edad), cuando se realizó una micromatriz de hígado para investigar transcripciones expresadas diferencialmente entre la descendencia de madres de control y la descendencia de madres obesas. Aproximadamente el 6 % de los miRs totales analizados se expresaron diferencialmente y, después de validar los datos mediante qPCR, se encontró que 13 miRs estaban reducidos y sobreexpresados en el hígado de la descendencia programada por DH materna. Además, este grupo mostró cambios en la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, como CPT1A y PPAR-α (receptor α activado por proliferador de peroxisoma) (74). Curiosamente, el cambio en el metabolismo de los lípidos hepáticos, en este estudio, fue concomitante con la modulación negativa del miR más abundante y estudiado en el hígado, el miR-122. Este miR representa aproximadamente el 70 % del total de miR del hígado y juega un papel importante en varios procesos hepáticos, incluido el control de la inflamación, la supresión de tumores y el metabolismo energético. En cuanto al control del metabolismo de los lípidos, se ha demostrado que los ratones que no expresan miR-122 en el hígado tienen niveles elevados de diversas enzimas implicadas en la síntesis de TAG y la inflamación, además de desarrollar hepatoesteatosis, hepatitis y carcinoma hepatocelular (77, 78). 146

Tabla 1 Obesidad y/o sobrenutrición materna y modulación de miRNAs hepáticos en la descendencia. Artículo Zhang et al., 2009 (74) Modelo Ratones C57BL / 6J, descendencia adult (15 semanas). Dieta y/o fenotipo materno Dieta hiperlipídica. miARNs hepáticos ↓ miR-30c ↓ miR-29a ↓ Let-7c ↓ miR-483 ↓ miR-709 ↓ miR-122 ↓ miR-192 ↓ miR-194 ↓ miR-26a ↓ Let-7a ↓ Let-7b ↓ Let-7d ↓ miR-494 ↑ miR-22 Fenotipo de la descendencia Alteración en la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico hepático. Nicholas et al., 2013 (59) Oveja Merina de Australia Meridional, cría de 4 meses. Obesidad / Sobrenutrición. ↑ miR-29b ↑ miR-103 ↑ miR-107 Sin cambios en el peso corporal / adiposidad y parámetros bioquímicos séricos; Cambios en la expresión genética y el contenido de proteínas de las enzimas relacionadas con la señalización de la insulina hepática. Benatti et al., 2014 (21) Ratones suizos, crías recién destetadas (28 días). Obesidade / Dieta hiperlipídica. ↓ miR-122 ↓ miR-370 Aumento de peso corporal, adiposidad, consumo de alimentos y cambio en los parámetros bioquímicos en suero; Aumento de marcadores inflamatorios hepático; Alteración en la expresión hepática de genes relacionados con el metabolismo lipídico. Zheng et al., 2016 (75) Ratones C57BL / 6J, descendencia recién destetada (3 semanas). Dieta hipercalórica. ↓ miR-615-5p ↓ miR- 3079-5p ↓ miR-124 ↓ miR-101b ↑ miR-143 Aumento del peso corporal, desequilibrio en la homeostasis glucémica y aumento de los marcadores inflamatorios hepáticos. 147

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