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Neurobiología de estrés temprano - Capítulo 7 - A Souza Torsoni y col.

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Consumo materno de una dieta alta en calorías y su implicación en el metabolismo hepático de la descendencia. Adriana Souza Torsoni, Lais Angélica Simino

GB Acosta, J Manzanares

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. Artículo Modelo Dieta y/o fenotipo materno miARNs hepáticos Fenotipo de la descendencia Simino et al., 2017 (20) Ratones Swiss, crías recién nacidas (1 día). Obesidad / Dieta hiperlipídica. ↓ miR-122 ↑ miR-370 Peso corporal disminuido; Aumento de la glucosa en sangre; Alteración en la expresión hepática de genes relacionados con el metabolismo lipídico. Ratones Swiss, crías de crianza cruzada, recién destetadas (28 días). Obesidad / Dieta hiperlipídica. ↓ miR-122 ↑ miR-370 Aumento del peso corporal / adiposidad e ingesta de alimentos; Acumulación de grasa en el hígado; Alteración en la expresión hepática de genes relacionados con el metabolismo lipídico. Ratones Swiss, descendencia adulta (82 días). Obesidad / Dieta hiperlipídica. ↓ miR-122 ↑ miR-370 Aumento de peso corporal / adiposidad; Acumulación de grasa en el hígado; Alteración en la expresión hepática de genes relacionados con el metabolismo lipídico. Puppala et al., 2018 (76) Babuínos, descendencia en período fetal. Obesidad / Dieta alta en grasas y alta en fructosa. ↓ miR-185-5p ↓ miR-194-3p ↑ miR-145-3p ↑ miR-183-5p ↑ miR-130a-3p ↑ miR-186-5p ↑ miR-96-5p ↑ miR-143-3p ↑ miR-1285-3p ↑ miR-199a-5p ↑ miR-182-5p Sin cambios en el peso corporal / adiposidad y parámetros bioquímicos séricos; Desequilibrio en el ciclo del ácido cítrico, fosforilación oxidativa y glucólisis hepática y acumulación de grasa en el hígado. En estudios recientes de nuestro grupo, reportamos una disminución en la expresión de miR-122 hepático en la descendencia de madres obesas en diferentes contextos de programación metabólica para la obesidad materna, en ratones. En el primer estudio, en 2014, Benatti y colaboradores observaron que los hijos de madres que consumieron DH durante el embarazo y la lactancia mostraron una disminución en miR-122 a los 28 días de vida, luego de haber sido destetados con una dieta estándar (21). Posteriormente, demostramos que esta modulación puede ser impulsada por el consumo materno de DH, tanto durante el embarazo como durante la lactancia, de forma independiente. Los hijos recién nacidos, es decir, que no recibieron leche materna, tienen 148

una disminución de miR-122 en el hígado. Además, en un modelo de acogida cruzada, observamos que tanto la descendencia generada por una madre con consumo de DH y amamantada por una madre con una dieta estándar, como la descendencia generada por una madre con una dieta estándar y amamantada por una madre que consume DH, muestra una disminución en la expresión hepática de este miR (20). Además, también demostramos la sobreexpresión de miR-370 hepático en estos mismos modelos. miR-370 es un microRNA que parece controlar la expresión de miR-122 y, por tanto, promueve indirectamente la lipogénesis. Además, este miR se dirige directamente a la enzima CPT1A y, por tanto, también participa en el control de la oxidación de ácidos grasos. Con los estudios de Benatti (21) y Simino (20) se pudo inferir, entonces, que las alteraciones en el metabolismo lipídico de la descendencia de madres con obesidad inducida por DH son, al menos en parte, por la modulación positiva de miR-370 (y la consiguiente disminución de la expresión de CPT1A) y la modulación negativa de miR-122 (y el consiguiente aumento de la expresión de Gpam y Agpat). Se especula que la alteración de estos miRs puede estar relacionada con los lípidos presentes tanto en la circulación como en la composición de la leche materna en hembras con obesidad inducida por DH, ya que el tratamiento de cepas de hepatocitos (Hepa1c1c7, derivada de ratones y Hepg2, derivada de humanos) con ácido palmítico, uno de los ácidos grasos saturados más abundantes tanto en el suero de los animales obesos como en la composición de la DH, pudo impulsar un aumento de miR-370 y una disminución de miR-122 (20). Además de la alteración de los miRs implicados en la homeostasis de los lípidos hepáticos, la obesidad materna parece provocar directamente la modulación de los miRs implicados en otros procesos importantes de la homeostasis tisular, como la señalización de la insulina, la mediación de procesos inflamatorios y el estrés oxidativo (59, 75, 76). Nicholas y colegas, en 2013, utilizando un modelo de sobrenutrición en ovejas, demostraron que la descendencia de 4 meses, a pesar de no mostrar cambios en el peso corporal, adiposidad y parámetros bioquímicos séricos, mostró un aumento temprano en la expresión hepática de miR-29b, miR-103 y miR-107 en el hígado, acompañado de una disminución de proteínas importantes para la respuesta a la insulina en el tejido: IR, pAKT y pFOXO1 (59). En 2016, Zheng y sus colaboradores demostraron que el consumo de una dieta alta en calorías por parte de las madres C57BL/6J conduce a la descendencia recién destetada a un aumento en el peso corporal y a un desequilibrio en la homeostasis glucémica, un fenotipo acompañado de un aumento en la expresión de miR-143 y una disminución en los niveles de miR-615-5p, miR-3079-5p, miR-124 y miR-101b en el hígado. Curiosamente, un análisis funcional del enriquecimiento de las rutas moduladas por estos miRs identificó las vías involucradas con la inflamación como objetivos para su modulación, lo que fue confirmado por análisis biomoleculares que demostraron que tanto el TNFα como la MAPK1 (proteína quinasa 1 activada por mitógenos) tenían sus niveles de transcripción y niveles de proteínas aumentados en el hígado de la descendencia programada por la sobrenutrición materna (75). Recientemente, en 2018, Puppala y sus 149

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