LM Zieher // Neurociencia. Delaneurona a lamente. Los resultados mostraron solo una asociación significativa en edades muy tempranas, lo que muestra un periodo sensible para las trayectorias de crecimiento del hipocampo. Las influencias maternas sobre el desarrollo fenotípico ocurren en una gran variedad de seres vivos. El cuidado materno puede interpretarse como un buffer que neutraliza las situaciones de estrés, moderando el impacto de la adversidad o se puede entender como una forma de enriquecimiento ambiental que conduce a regular la expresión de factores neurotróficos (BDNF) que regulan la sinaptogénesis (Luby et al., 2016. Meaney, 2016). Estudios sobre la ontogenia del miedo proveen un ejemplo de la regulación materna sobre las trayectorias del desarrollo. Ratas privadas de cuidado maternal muestran miedo en forma precoz mediado por un desarrollo acelerado de la amígdala. Este efecto se encuentra vinculado con los glucocorticoides. Por otro lado, estudios recientes han puesto su foco de interés en la relación de marcadores inflamatorios en el neurodesarrollo infantil. El papel de las citokinas IL- 6, IL-1β, IL-4 y del cortisol fueron evaluadas en un estudio realizado por Voltas et al. (2017), a los 6 y 12 meses de edad de 51 niños nacidos a término. Los resultados mostraron que un nivel alto de IL-6 a los 6 años de edad permitía predecir posteriores trastornos como ansiedad-depresión y trastornos atencionales cuando se evaluaban a los 12 meses de edad y conducta agresiva cuando se los evaluaba a los 30 meses de edad. En contraste, niveles altos de IL-1b medidos a los 6 meses de edad se relacionaron con habilidades motrices pobres en el futuro (Voltas, 2017). Vínculos de la epigenética con el neurodesarrollo Esta reciente área de desarrollo se refiere a las modificaciones en la expresión genética que resultan en cambios heredables y que son independientes de los cambios de la secuencia genética. Esto incluye la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y más recientemente a la interferencia del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), especialmente a través de los microARN (miARN). Históricamente se la pensó con un papel preponderante en el desarrollo y la diferenciación celular. Esto conducía a células idénticas a evolucionar en fenotipos diferentes basadas en la programación epigenética. En 1946, Waddington introdujo el término epigenética para vincular el fenotipo con el genotipo durante el desarrollo. La noción de heredabilidad se relacionó con las marcas producidas por la metilación del ADN (Keverne, 2015). Es importante, en este contexto, hablar de heredabilidad intergeneracional. Ejemplos de la última incluyen exposición in utero a problemas nutricionales, estrés o tóxicos que actúan sobre el embrión en desarrollo y su línea germinal. Cuando se consideran los efectos intergeneracionales es importante tener en cuenta qué padre fue expuesto. Cualquier evento dañino in utero es probable que afecte la siguiente generación de hombres y mujeres. También estos eventos pueden afectar la tercera generación de la descendencia de la mujer, ya que la línea germinal se desarrolla en el útero, donde la línea celular germinal primordial es desmetilada y remetilada. Estas marcas es probable que permanezcan en el huevo, a diferencia del esperma, donde son borradas después de la fertiliza- 26
MC Brió // Psicopatología y neurodesarrollo ción (véase también en el capítulo de Teoría de lamente el concepto de transmisión intergeneracional del trauma). En ausencia de estresores o toxinas en el útero, la reprogramación desmetilaciónremetilación provee una barrera que evita la herencia transgeneracional. Durante el desarrollo, la metilación del ADN permite elaborar una barrera epigenética que guía y restringe la diferenciación, reprime elementos transponibles que amenazan la estabilidad del genoma, coordina la expresión de los imprinted genes (genes silenciados a través de la metilación del ADN), dependiendo al origen paterno o materno. La evolución y la herencia de estos mecanismos epigenéticos provee una multitud de fenotipos de células y tejidos de un simple huevo fertilizado. Para resetear el epigenoma para totipotencialidad las células germinales primordiales son sometidas a una amplia demetilación (Keverne, 2015). El reconocimiento del papel de la epigenética comenzó con la oncología, pero actualmente se extendió a otras disciplinas como el neurodesarrollo y las enfermedades neurodegenerativas (Tabla 2). El síndrome de Rett, en el que una mutación simple conduce a una desregulación epigenética, está asociado con la alteración de la proteína MeCP2 (MetilCpG binding protein), la que se une al ADN metilado. También se observan mecanismos epigenéticos trastocados en la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, depresión, ansiedad, ESQ, esclerosis múltiple, epilepsia, y esclerosis lateral amiotrófica (Ver tablas 2 y 3). Actualmente, se sabe que las modificaciones que ocurren a través de la regulación epigenética son reversibles y pueden ser manipuladas por el ambiente y por terapéuticas farmacológicas. Si bien en el tratamiento del cáncer el uso de drogas que afectan los mecanismos epigenéticos es sostenido por argumentos válidos, esto es más difícil de demostrar en células postmitóticas como las neuronas. Por otro lado, hay evidencia creciente que sugiere que neuronas adultas responden a señales ambientales variadas a través de cambios en la metilación del ADN y de la acetilación de las histonas. Estos mecanismos son importantes para la formación de memoria y para los aprendizajes y actúan mediante la modulación de los genes que intervienen en la plasticidad sináptica, como por ejemplo a través del BDNF y la reelina (Levenson, 2005). Modificaciones epigenéticas La metilación del ADN ocurre en residuos de citosina que son encontrados en regiones del genoma ricas en CpG (citosina-guanina) dinucleótidos denominados islas. Enzimas metiltransferasas catalizan la transferencia de los grupos metilos a los residuos de citosina, utilizando folatos y vitamina B12 como cofactores. Los residuos metilados interfieren con la unión de factores de transcripción, por lo que se deduce que está asociada al silenciamiento de la expresión genética (Houston, 2013, Mitchener, 2008, Mastrotaro G, 2017). La deficiencia materna de folato, vitaminas B6 y B12 y S-adenosil metionina durante el embarazo incrementa el riesgo de defectos en el tubo neural en la descendencia debido a un compromiso en la metilación del ADN. Las enzimas metiladoras, ADN metiltransferasas (DNMTs por su sigla en inglés) catalizan la transferencia de grupos metilos de la S-adenosil metionina a los residuos de EDITORIAL SCIENS 27
