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Neurociencia - De la neurona a la mente

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Luis María Zieher.

LM Zieher //

LM Zieher // De la neurona a la mente: niveles de acción de los psicofármacos. La integración sistema nervioso central - cuerpo - mente cognitivos y emotivo/motivacionales. Todo ello para permitir explicar el mecanismo por el cual los tratamientos farmacológicos y las terapias cognitivo/conductuales son capaces tanto de mejorar la signo/sintomatología como de retardar la progresión de las enfermedades, aún las de base genética sólida. El uso racional de los psicofármacos ya iniciado el siglo XXI, implica un cambio fundamental respecto de las posiciones, prácticas, interpretaciones y doctrinas que imperaron desde su introducción como grupo terapéutico en la década del 50. Los primeros psicofármacos (neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, IMAO, litio) fueron descubiertos en buena medida por casualidad (serendipity), como efectos colaterales de medicaciones utilizadas con otros propósitos (antihistamínicos y tuberculostáticos). A partir de mediados de la década del 80, dejan paso a nuevos productos obtenidos por “diseño molecular” en los que se caracteriza en primer término el target molecular al que el fármaco se deberá fijar (binding). Luego de la obtención de gran cantidad de compuestos por química combinatorial y su “tamizado” por procesos de separación de alta eficiencia (HTSS), se definen compuestos “líderes” para luego caracterizar su acción (agonista, agonista parcial, antagonista competitivo o no competitivo) así como los efectos derivados de la acción, tanto a corto como a largo plazo en modelos simples (estructuras subcelulares, células, tejidos, órganos y sistemas) y en organismos complejos (animales, en la farmacología preclínica, y seres humanos, en la farmacología clínica). En buena medida, la búsqueda de recursos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades mentales se asocia con los avances importantes de las disciplinas neurobiológicas y psicológicas que permiten una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales el SNC controla la conducta. Niveles de acción El estudio de los niveles de integración desde las estructuras moleculares hasta los organismos adaptativos complejos (Murray Guellmann) no es de interés exclusivo para la “neurofilosofía”, sino que tiene implicancias de todo tipo, en particular, para comprender la fisiopatogenia de los trastornos psicopatológicos, conformar la base de las clasificaciones diagnósticas y encarar racionalmente las terapias de base psicológica y farmacológica. En este sentido, la neurociencia involucra la integración de los distintos niveles en un enfoque multidisciplinario de la investigación y el modelaje de los datos obtenidos en las investigaciones experimental y clínica (Zieher 1993, 1994 Zieher et al., 1991). En el Human Brain Project (Markrm, 2012) se esquematizan los niveles de funcionamiento cerebral en los siguientes estamentos: - Genes: ADN y secuencias proteicas. - Moléculas: receptores, canales, enzimas y proteínas estructurales con su correspondiente fisiología y farmacología, moduladores, hormonas, neurotrofinas y factores de transcripción. - Organoides: sinapsis, mitocondrias, microtúbulos, registro de corrientes sinápticas y potenciales. - Microcircuitos: estructura e imagenología de patrones sinápticos, farmacología sináptica, patrones de descarga de los potenciales de acción. - Compartimientos neuronales: imagenología tridimensional de terminales axónicos, conos de crecimiento, dendritas, espinas dendríticas y localización tridimensional de los organoides y microcircuitos EDITORIAL SCIENS 45

LM Zieher // Neurociencia. De la neurona a la mente. sinápticos. - Células nerviosas: morfología e imagenología funcional tridimensional de las células, registros electrofisiológicos de los patrones de descarga de los potenciales de acción y corrientes de membrana. - Regiones específicas: citoarquitectura de las capas y columnas funcionales, localización de los receptores para los distintos neurotransmisores, mapas anatómicos, fisiológicos y metabólicos. - Sistemas distributivos: las redes neuronales estudiadas con procedimientos electrofisiológicos, imagenológicos y de histoquímica funcional. Este nivel conforma lo que en la actualidad se designa como nivel conectómico. - Conducta: cuantificación de las performances conductuales con procedimientos de monitoreo en vídeo y testeo de fármacos. Si bien estos niveles se refieren esencialmente a la investigación experimental, también tienen su correspondiente correlato en la investigación clínica y la aplicación terapéutica de distintos procedimientos farmacológicos, psicoterápicos, neuroquirúrgicos, entre otros (Zieher et al., 1991). Los sistemas dinámicos no lineales y el procesamiento de información por el SNC La resistencia es una medida de cuánto cambia un sistema bajo efecto de una perturbación. Si el sistema cambia significativamente es “flexible”, lo que marca su capacidad de adaptación al cambio. La resiliencia es una medida de la extensión o grado de recuperación luego de la remoción de la perturbación o fuente del cambio. Los sistemas biológicos tienden a adaptarse (flexibilidad, alto grado de caos) y a recuperarse (resiliencia, alto grado de anticaos). Si el sistema se adapta al cambio o perturbación crónica y la adaptación perdura, es plástico, propiedad fundamental del tejido nervioso en sus distintos niveles de organización. De ahí que la neuroplasticidad incrementa la resiliencia, y el sistema flexible es más resistente: tolera mejor el cambio. Los fenómenos de plasticidad juegan en los dos sentidos: pueden ser favorables al organismo y su capacidad de adaptación (memoria, aprendizaje, creatividad, etc.) o pueden ser perjudiciales cuando estabilizan una situación patológica (envejecimiento patológico, dolor neuropático, epilepsia, Parkinson, etc.). Muchas propiedades de los sistemas biológicos (Coffey, 1998) como la “creatividad” de los seres humanos no se desarrollan de una manera lineal o continua, sino por un desarrollo “todo o nada” llamado dinámica no lineal que incluye al estudio del caos. Los abruptos cambios que caracterizan a los sistemas “no lineales” se designan propiedades emergentes. En estos sistemas no lineales, pequeños cambios en las condiciones iniciales, por ejemplo la administración de LSD-25 en muy pequeñas dosis pueden tener grandes consecuencias, muchas veces no esperables, en la condición final (alucinaciones visuales). El cerebro exhibe en sus registros de electroencefalograma (EEG) dinámica no lineal: la interacción de billones de neuronas que interactúan por comunicaciones célula-célula forman un “sistema colectivo” que emerge como más que la suma de sus neuronas individuales. Las interacciones neuronales autoorganizadas dentro del cerebro responden al ambiente externo (entorno) formando redes neuronales dinámicas que colectivamente almacenan, procesan y emiten rápidamente grandes canti- 46

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