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Prevención cuaternaria: uso de benzodiazepinas como factor de riesgo para demencia - Dr. Emiliano Pagano, Dr. Gustavo Tamosiunas

Dr. Emiliano Pagano, Dr.

Dr. Emiliano Pagano, Dr. Gustavo Tamosiunas Introducción Es muy poco lo que se sabe de un medicamento cuando obtiene su aprobación para ser comercializado. En realidad, cuando es aprobado el registro de un medicamento para su uso “en sociedad”, tenemos la mínima evidencia sobre su eficacia y riesgos (especialmente efectos adversos de tipo A). Nada sabemos, por razones obvias, de su efectividad, de cuál será la tolerabilidad en las diferentes poblaciones, en qué medida los efectos adversos influirán en el impacto global que dicho medicamento tendrá. Esto es debido a que el número de pacientes en las fases de precomercialización que se exponen al medicamento es muy reducido, y solo ocurre en las condiciones ideales del ensayo clínico (muy lejos del escenario real de la terapéutica). Pero lo que es también importante es el tiempo de exposición de un medicamento. Ningún estudio clínico permitirá darnos certezas sobre su uso a largo plazo. Por esta razón consideramos el tiempo de exposición como un dispositivo de protección para la prevención cuaternaria. Por otro lado, el perfil de seguridad debe ser continuamente revisado para estar alerta frente al surgimiento de nuevos efectos adversos que puedan incidir sobre su uso. De ahí la importancia de la farmacovigilancia y de los estudios poscomercialización. Esto es especialmente importante cuando dicho medicamento, como las benzodiazepinas, se usa en forma crónica. En los últimos años han surgido múltiples estudios en diferentes países con diferentes metodologías en los cuales se constató un posible aumento del riesgo de demencia con el uso de benzodiacepinas (Billioti de Gage, Moride, Ducruet, 2014) y (Takada, Fujimoto, Hosomi, 2016). Dado que la demencia es un problema de salud pública y que las benzodiazepinas uno de los psicofármacos más prescriptos en muchos países con una importante tendencia al aumento en su uso, un riesgo aumentado de demencia provocado por estos medicamentos debe ser visto como una señal de alerta que podría modificar su perfil de seguridad y debería incidir directamente sobre la práctica médica (Speranza, Dominguez, Pagano, 2015). Si a esto le sumamos el hecho de que no existen tratamientos curativos para la demencia y que los pacientes ancianos tienen mayor probabilidad de utilizar benzodiazepinas por periodos mayores, nos enfrentamos a un problema en el cual los médicos tenemos una importante responsabilidad (Cheng JS, 2008). Ya es sabido que las benzodiazepinas provocan alteraciones de memoria que forman parte de la sintomatología de la demencia. Sin embargo, es importante recordar que no se debe restringir el enfoque de esta enfermedad solo a las alteraciones mnésicas, sino que debe ser vista como un síndrome, el cual puede ser provocado por diferentes causas. Existen varios subtipos (Alzheimer, vascular, otros) y también se ven afectadas varias funciones corticales superiores (orientación, razonamiento, capacidad de aprendizaje, lenguaje y juicio) (Ficha técnica diazepam). Se descubrieron varios factores de riesgo para el desarrollo de la demencia tipo Alzheimer como son: algunos factores de riesgo cardiovascular, inactividad física y bajo nivel educacional. Según la OMS se podría evitar hasta un 50% de los casos de demencia si se lograran controlar sus factores de riesgo (Artículo “World Health Organization”, 2012). Los estudios que tienen como objetivo analizar la asociación entre benzodiazepinas y demencia se enfrentan con algunas dificultades, como la posible causalidad inversa o la presencia de factores de confusión o la ansiedad, el insomnio, propios de pacientes con demencia, o que surgen como síntomas prodrómicos que pueden haber motivado la prescripción de la benzodiazepina (Amieva H., 2008). Una forma de limitar la incidencia sobre los resultados de estos factores de confusión es incluir solamente aquellos pacientes que hayan comenzado con el uso de benzodiazepinas años antes a que se haya hecho el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, esta estrategia fue cuestionada aduciendo que para una enfermedad que es progresiva y que avanza en décadas, algunos años serían poco tiempo para establecer una relación de causalidad entre la demencia y el uso de benzodiacepinas (Ficha técnica Diazepam). Otros aspectos que problematizan el estudio de la asociación entre demencia y benzodiazepinas son: el poder realizar solo estudios observacionales, ya que no sería ético un estudio experimental, al que se le suma el problema del tiempo, dado lo prolongado de los periodos de seguimiento que requeriría este tipo de estudios ya que la demencia es una enfermedad que evoluciona en décadas. Además de lo ya expuesto, lo que se ha constatado en estas instancias es que la asociación demencia-uso de benzodiacepinas es baja, por lo que puede ser difícil alcanzar la significancia estadística. Los autores del presente artículo se plantearon revisar la nueva evidencia significativa que ha surgido en los últimos años sobre el riesgo de demencia provocado por el uso de benzodiacepinas, desde una perspectiva de la prevención cuaternaria. Para ello, analizaremos los estudios clínicos y discutiremos su correlación con los efectos neuroquímicos. Proponemos considerar como herramientas (dispositivos) el tiempo de exposición y los principios éticos, especialmente los de autonomía y no maleficencia. Metodología y resultados Se realizó una búsqueda no sistemática en PubMed de estudios que tuvieran como objetivo evaluar la asociación entre demencia y benzodiazepinas. Se expondrán los resultados de 7 estudios, todos ellos observacionales que se seleccionaron por su relevancia y por su metodología. En 2012, se publicó un artículo donde, mediante diferentes metodologías, se evaluó la asociación entre demencia y el comienzo de uso de benzodiazeapinas. Se utilizó la cohorte de otro estudio prospectivo (PAQUID) en el cual se analizaban las características normales y patológicas del envejecimiento cerebral en una muestra representativa de 1063 pacientes mayores de 65 años de una región de Francia. Se realizaron 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:103, Abril 2017 visitas a los pacientes cada 2-3 años recabando información por un período de 20 años. Se excluyeron del estudio los pacientes a los que se les hicieron diagnóstico de demencia en la quinta visita y aquellos con consumo de benzodiazepinas antes de la tercera visita, para asegurar que la exposición precediera al desarrollo de la demencia. Se constató un aumento del riesgo para demencia en los nuevos usuarios de benzodiacepinas en el análisis principal ajustado según varios factores de confusión incluyendo síntomas depresivos y deterioro cognitivo previo al diagnóstico de demencia (HR 1.62 (1.08 to 2.43). Para corroborar estos resultados los autores realizaron un análisis de casos y controles anidado. Los casos de demencia que se incluyeron, fueron aquellos pacientes con demencia diagnosticada luego de la octava visita y no se excluyó ningún tipo de uso de benzodiacepinas. En este segundo análisis también se encontró un aumento de riesgo para demencia para pacientes que alguna vez antes del diagnóstico de esta enfermedad habían recibido benzodiazepinas (ever users OR 1.55 (1.24 to 1.95)), y para past users, pacientes que habían manifestado uso de benzoidazepinas en las tres visitas previas al diagnóstico de demencia (OR 1.56 (1.23 to 1.98)). Para considerar una posible variación por diferencias en el tiempo de exposición en la asociación demencia-uso de benzodiacepinas, se realizó un segundo análisis en el cual se hicieron nuevas cohortes a partir de cada contacto que se tenía con los pacientes en las diferentes visitas, clasificándolos como no usuarios o nuevos usuarios de benzodiazepinas. Se encontró un riesgo aumentado para demencia en el análisis agrupado de todas las cohortes (HR 1,46 (1,10-1,94) ajustando el análisis según varios factores de confusión como síntomas depresivos. Sin embargo, no se halló un aumento del riesgo en las sucesivas cohortes lo que alejaría el hecho de que la causalidad inversa explicase los resultados aunque, según los autores, esta posibilidad no se podría descartar. Este estudio presenta algunas limitaciones: no se evaluó el riesgo de demencia según dosis de benzodiazepina, poco número de pacientes con demencia y falta de ajuste de análisis a síntomas de ansiedad e insomnio que pueden ser síntomas prodrómicos de la demencia (Shash, Kurth, Bertrand, 2016). En 2016, se publicó un estudio de base poblacional cuyo objetivo fue determinar si dosis más altas de benzodiacepinas tenían un riesgo mayor de demencia en una cohorte de 3434 pacientes. Esta cohorte, desarrollada en el Noroeste de Estados Unidos, formaba parte de otro estudio en el que también se analizaba el estado cognitivo, características demográficas, estado de salud, e historia médica. Para ingresar a la cohorte se tenía que ser mayor a 65 años y no tener diagnóstico de demencia. En este estudio se hipotetizó que una dosis acumulativa de benzodiazepina administrada en forma intermitente o continua debería tener un riesgo aumentado de demencia. En este sentido calcularon la dosis diaria estándard acumulada en 10 años excluyendo a las benzdodiazepinas indicadas en el último año para evitar factores de confusión y clasificaron a los pacientes según esta medida. En 797 pacientes que fueron diagnosticados como portadores de demencia, se vio un leve aumento del riesgo con significancia estadística para los que consumieron menor dosis de benzodiazepina HR 1.25 (95% IC 1.03 to 1.51), pero no para los que las recibieron a mayores dosis HR 1.07 (0.82 to 1.39). Los autores de este estudio sostienen que los resultados encontrados no son acordes con una relación causal entre el uso de benzodiazepinas y la aparición de demencia aunque los pacientes fueron expuestos a dosis menores de benzodiazepinas que en otros estudios. El leve aumento del riesgo encontrado fue atribuido según los autores a factores de confusión (síntomas de ansiedad prodrómicos a cuadros demenciales que no se tuvieron en cuenta en el análisis ajustado). A pesar de estos hallazgos, los autores del estudio concluyen que debido a la evidencia y a sus efectos adversos ya conocidos debería evitarse el uso de benzodiazepinas en personas mayores (Gray, Dublim, Yu, 2016). Otro trabajo se realizó en Francia, también publicado en 2016 y se apoyó en un estudio de base poblacional realizado para evaluar la asociación entre factores de riesgo vasculares y demencia en pacientes no institucionalizados mayores de 65 años los cuales fueron seguidos por diez años. La información de cada paciente fue recabada mediante entrevistas realizadas en los años 2, 4, 6, 7 y 10. En el análisis principal se excluyeron de la cohorte aquellos pacientes con el diagnóstico de demencia en la primera visita y se analizó el riesgo de demencia con el uso de benzodiazepinas desde la primera visita. Se incluyeron 8240 pacientes en el análisis principal encontrándose luego de realizar un análisis de los datos ajustados para ansiedad, depresión o insomnio un riesgo aumentado de demencia para aquellos pacientes que recibían benzodiazepinas de duración de acción larga (mayor a 20 horas) HR 1,62 (1,11-2,37). Según estos autores, a la vista de los resultados encontrados deberían evitarse benzodiazepinas de duración de acción larga en los ancianos (Shash et al, 2016). Un estudio reciente realizado en Alemania con un diseño de 21145 casos y 84580 controles tuvo en cuenta, para evitar posibles sesgos, excluir a los pacientes que recibieron benzodiazepinas dos años antes previo al diagnóstico de demencia y realizar un análisis ajustado para síntomas depresivos y para síntomas de ansiedad. Con esta metodología los autores de este estudio encontraron un OR de 1,21 (CI 95 % 1,13-1,29) para consumo de benzodiazepinas y demencia. Los resultados no variaron mucho (1.36 (95% CI 1.19–1.53) cuando se expandió el tiempo de inicio de consumo de benzodiazepinas previo al diagnóstico de demencia a cinco años. No ajustaron el análisis para el nivel educativo, el cual es otro de los factores de riesgo para demencia. Plantearon utilizar el periodo de dos años, debido a que otro estudio encontró significancia estadística entre demencia y consumo de benzodiazepinas un año previo al diagnóstico, pero no hubo significancia estadística para aquellos pacientes que comenzaron a consumir benzodiazepinas EDITORIAL SCIENS // 27

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