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psico 103 - nota 3

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Prevención cuaternaria: uso de benzodiazepinas como factor de riesgo para demencia - Dr. Emiliano Pagano, Dr. Gustavo Tamosiunas

Dr. Emiliano Pagano, Dr.

Dr. Emiliano Pagano, Dr. Gustavo Tamosiunas dos años antes (Gamm, Holt, Thome 2016) y (Imfeld, Bodmer, Jick, Meier 2015). Otro estudio, con una metodología distinta, fue publicado en 2016 encontrando también un aumento del riesgo de demencia en pacientes que recibieron benzodiazepinas. Este recopiló los datos de dos bases de datos (una canadiense y otra de Estados Unidos) que contienen información poscomercialización de eventos adversos reportados por pacientes, profesionales de la salud o laboratorios. Se calculó el OR reportado (ROR) y el componente de información (IC information component) los cuales son parámetros para detectar si un evento adverso se asocia al uso de medicamento, lo que se considera como una posible señal. Se detecta una señal, cuando el valor menor del intervalo de confianza debe ser mayor a uno y mayor a cero para el ROR y para el IC respectivamente. En este estudio se utilizaron los dos parámetros para la detección de señales y se consideró que el evento adverso estaba asociado al medicamento si se cumplían los criterios de detección de señal para ambos parámetros, hecho que efectivamente se dio así (ROR: 1.63, 95% CI: 1.61-1.64 e IC: 0.66, 95% CI: 0.65-0.67 para la base de datos de Estados Unidos y ROR: 1.88, 95% CI: 1.83-1.94; IC: 0.85, 95% CI: 0.80-0.89 para la base de datos canadiense). Tanto los ROR como los IC fueron mayores en ambas bases de datos para las benzodiazepinas de mayor duración de acción. La asociación entre demencia y benzodiazepinas permaneció con significancia estadística en un tercer análisis en el que se excluyeron aquellos pacientes que habían recibido benzodiazepinas 12-24 meses antes del diagnóstico de demencia para evitar probables factores de confusión (Takada M. et al., 2016). Se publicaron dos metaanálisis que evaluaron el consumo de benzodiazepinas y el riesgo de demencia. Uno de ellos publicado en 2015 incluyó 6 estudios de diferentes países de casos y controles anidados y estudios de cohortes prospectivas con definiciones claras de: usos recientes, en algún momento, o pasados. Se incluyó el estudio publicado en 2012 realizado en Francia ya descrito en esta revisión. Este metaanálisis encontró un riesgo aumentado de demencia para los tres grupos de usuarios de benzodiazepinas (RR para ever users 1.49 (95% confidence interval (CI) 1.30– 1.72), para recent users 1.55 (95% CI 1.31–1.83) y para past users 1.55 (95% CI 1.17–2.03)). El riesgo aumentado de demencia para los usuarios pasados de benzodiazepinas hizo plantear a los autores que la suspensión de su administración no conlleva necesariamente una desaparición del riesgo. Como argumento de que los resultados obtenidos no se deben a probables factores de confusión o la causalidad inversa, los autores sostiene que debido a que los síntomas prodrómicos pueden surgir hasta diez años antes y aumentan en frecuencia al acercarse al inicio del cuadro demencial, si los factores de confusión explicaran el aumento del riesgo encontrado, los pacientes que utilizaron benzodiazepinas en forma reciente, deberían tener un riesgo mayor que los usuarios pasados de benzodiacepinas. Lo que no sucedió en este metaanálisis. Además, se encontró un aumento del riesgo de demencia en relación a la dosis de benzodiazepina utilizada. Otro metaanálisis publicado en 2016 que incluyó 8 estudios observacionales, 6 de los cuales fueron incluidos en el metaanálisis anterior, obtuvo resultados concordantes con el metanaálisis realizado por Zhong, ya que encontraron un riesgo aumentado para demencia con el consumo de benzodiazepinas (OR 1.78; 95% CI1.33–2.38). Sin embargo, los autores de este metaanálisis aclaran que los estudios observacionales en los cuales se basan no pueden descartar del todo que la asociación encontrada corresponda a una relación de causalidad o la presencia de factores de confusión. Discusión La evidencia hasta ahora publicada, con mayor o menor validez, es suficiente para plantear que el uso de benzodiazpinas pueda ser un factor de riesgo para demencia en pacientes mayores de 65 años. Todavía son necesarios más estudios prospectivos para establecer una relación de causalidad, pero debido a que se cumplen algunos criterios de Bradford Hill como son; la consistencia (se encontraron similares resultados en distintos países), la relación dosis-respuesta y la secuencia temporal (la exposición precede a la enfermedad) se puede plantear que una relación de causa efecto es, por lo menos, posible. Los criterios que no se cumplen son: la especificidad, ya que la demencia puede causarse por otras causas y la experimentación, ya que todos los estudios son observacionales. Según estos criterios cuando la fuerza de asociación es baja, es menos probable que exista una relación de causalidad (Lucas R. et al., 2010). Más allá de esto nos encontramos frente a una situación que merece nuestra mayor atención y es por eso que comenzamos a ver el problema desde la perspectiva de la prevención cuaternaria, es decir, colocarnos desde el lugar de la prevención del riesgo producido por intervención sanitaria. Este encare nos permite poner distancia a nuestra cotidianeidad y repensar nuestra prescripción. Para el caso de las benzodiazepinas, tenemos argumentos fuertes para plantearnos la duda de seguir continuando con esta práctica. Por un lado, la farmacología básica y neurociencias identificó al receptor GABA y en especial al subreceptor A como el sitio de modulación (alostérica) de las benzodiazepinas, que explica su espectro de acción observado en la clínica. La modulación positiva, con el consiguiente aumento del influjo de cloro a la célula, explica los efectos ansiolíticos, hipnóticos, relajante muscular, anticonvulsivo y también los efectos sobre la memoria (característicamente amnesia anterógrada). Sabemos desde hace tiempo la importancia de los efectos sobre la memoria de las benzodiazepinas en el manejo agudo al usarlo como premedicación anestésica. Hoy conocemos el vínculo del GABA en los procesamientos de los recuerdos, especialmente en áreas hipocámpicas, amigdalinas en lo que se llamó etiquetado emocional e inclu- 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:103, Abril 2017 so se reconocieron las subunidades del receptor más vinculadas a los recuerdos (Castro-Sierra E. et al., 2017) y (Servando J. et al., 2011). Conocemos, desde hace más de 15 años, los efectos deletéreos de las benzodiazepinas sobre la memoria a largo plazo, al producir amnesia anterógrada y somnolencia (ligada a la subunidad alfa1 del receptor), además de perjudicar el rendimiento en pruebas psicomotoras, reduciendo la atención, la alerta y la velocidad mental (Vega S. et al., 2013). El hallazgo de la mutiplicidad de combinaciones de subunidades de los receptores GABA A permitió incluso determinar qué tipo de combinaciones se relacionan con efectos farmacológicos. Así, los efectos sedante y mnésicos vienen dados cuando se expresan en la célula a1g2b, mientras que la combinación de a2g2 b determinan la acción ansiolítica, y relajante muscular y la combinación a5g2 b en los procesos de aprendizaje y memoria (Servando J. et al., 2011). Existe una explicación desde la neurociencia y la farmacodinamia plausible que nos permite entender los diferentes resultados de estos estudios observacionales. Es probable que podamos contar en un futuro con agonistas GABA A que no desarrollen actividad intrínseca sobre aquellas subunidades que muestran riesgo de demencia, pero todavía hoy contamos solamente con agonistas benzodiacepínicos que no distinguen en forma categórica entre estas subunidades, por lo que mientras tanto, sería importante confiar en lo que hemos llamado dispositivos de prevención cuaternaria, es decir, situaciones que en la clínica nos permitan reevaluar nuestra prescripción y reconsiderar la pertinencia de mantenerla, teniendo en cuenta los criterios de temporalidad y de relación con la dosis (exposición a las benzodiazepinas). La posibilidad de que el uso de benzodiazepinas provoque un riesgo aumentado de demencia, sumada a los otros efectos adversos conocidos debe enfatizar que su uso debe ser a corto plazo y con la menor dosis posible como lo establecen sus propias fichas técnicas (Ficha técnica Alprazolam) y (Ficha técnica Diazepam). Debe tenerse en cuenta que todos los estudios evalúan patrones de uso de benzodiazepinas que van en contra de las recomendaciones de uso de este grupo de medicamentos. El considerar el tiempo de exposición junto al principio de autonomía del paciente (ética de la prescripción) nos permitirá iniciar una progresiva desprescripción de benzodiazepinas razonada y compartida así como ser más cautelosos a la hora de su indicación, especialmente frente al hecho de la falta de evidencia a su favor. Conclusiones Con la evidencia surgida hasta ahora, es posible plantear que las benzodiazepinas sean factores de riesgo para demencia en pacientes mayores de 65 años. Esta posibilidad debe ser estudiada con futuros estudios prospectivos con largos periodos de seguimiento y cuyo diseño considere los múltiples factores de confusión. De todas formas este posible riesgo de demencia sumado a los efectos adversos ya conocidos debe enfatizar las recomendaciones de prescribir benzodiazepinas por el menor tiempo y a la menor dosis posible. Bibliografía • Amieva H., Le Goff M, Millet X, et. al. “Prodromal Alzheimer’s Disease: Successive Emergence of the Clinical Symptoms” Ann Neurol 2008;64:492– 498. • Barbui C, Gastaldon C, Cipriani A. “Benzodiazepines and risk of dementia: true association or reverse causation?” Epidemiology and Psychiatric Sciences (2013), 22, 307–308. • Billioti de Gage S, Moride Y, Ducruet T, et al. “Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case control study”. BMJ 2014;349:g5205

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