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104 - D Pobihuszka

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Alucinógenos serotoninérgicos: posibles implicancias en el tratamiento de depresión y trastornos por ansiedad - Damián Pobihuszka

Dr. Damián

Dr. Damián Pobihuszka directamente sus resultados a la actualidad, pero esto no desecha completamente la información obtenida de ellos (Vollenweider et al., 2010) (Sessa, 2005). Durante los sesenta y principio de los setenta, los alucinógenos salieron del ámbito científico y comenzaron a difundirse como drogas de abuso generando problemas y situaciones potencialmente peligrosas ya que eran utilizados irresponsablemente, con fines hedónicos y en ambientes sin ningún tipo de cuidado (Vollenweider et al., 2010). En 1971 la mayoría de los alucinógenos serotoninérgicos fueron catalogados como sustancias prohibidas y puestos en lista I, la categoría más restrictiva junto con otros compuestos de alta peligrosidad (Ross, 2012). Esto hizo que la investigación sobre la potencial utilización de alucinógenos con fines terapéuticos fuera cesando, un poco por las dificultades de trabajar con una sustancia prohibida con la ley, ya que no se autorizaban ensayos clínicos y eran difíciles de conseguir, otro poco porque ningún científico respetable quería arriesgar su reputación trabajando con algo ilegal (Nichols, 2016) (Tupper et al., 2015) (Ross, 2012). Así se fue perdiendo el interés en este campo a lo largo de los años y los alucinógenos serotoninérgicos quedaron en la psiquiatría asociados a “sustancias sin uso clínico” haciéndose énfasis en las situaciones problemáticas que generaban y no en sus posibles potencialidades (Sessa, 2005). A partir de los noventa este interés fue resurgiendo gradualmente y comenzaron a realizarse algunos estudios clínicos nuevamente con grandes dificultades para su aprobación, pero volviendo a instalar el interés en la investigación de los alucinógenos serotoninérgicos en relación a su posible uso en trastornos del estado de ánimo, de ansiedad, adicciones, trastorno obsesivo compulsivo, cefaleas en racimo y otros (Nichols, 2016) (Baumeister et al. 2014) (Ross, 2012) (Vollenweider et al. 2010). Se comenzaron a realizar estudios en animales y ensayos clínicos pequeños en poblaciones de pacientes con depresión y trastornos por ansiedad asociados a enfermedades terminales y sin esta asociación mostrando resultados preliminares positivos que harían interesante continuar con la investigación. Estudios en modelos animales Estudios en modelos animales de ansiedad y depresión podrían sugerir que algunos alucinógenos tendrían utilidad para aliviar estos estados. DOI (2,5-Dimethoxy-4-iodoamfetamina) es un agonista no selectivo 5-HT2A/2C perteneciente a la familia de las feniletilaminas, ha sido estudiado en modelos de ansiedad con ratones el test de las cuatro placas y el laberinto en cruz elevado que son sensibles a benzodiacepinas y a compuestos no benzodiacepínicos con capacidad ansiolítica (Ripoll et al., 2006). La prueba de las cuatro placas se ha descrito inicialmente por Aron et al. (1971) y Boissier et al. (1968) y permite una rápida caracterización del perfil ansiolíticos de nuevos fármacos. Consiste básicamente en ubicar al animal en una jaula cuadrada, con un suelo compuesto por cuatro plataformas, y la evaluación de la conducta locomotora mediante el registro del número de veces que pasa de una plataforma a otra. La exploración de la jaula queda marcadamente reducida en animales que reciben una pequeña descarga eléctrica cuando pasan de una plataforma a otra. Después de periodo de habituación, el animal es sometido a una descarga eléctrica al cruzar (transición) de una placa a otra, es decir, dos patas en una placa y dos patas en otra que suprime esta conducta de exploración de los alrededores, natural en los roedores. El número de cruces castigados se calcula generalmente por un período de 60 s. El tratamiento de los animales con una sustancia con propiedades ansiolíticas restablece la conducta de exploración, lo que se traduce por un aumento en el número de cruces castigados (Panlab, 2016). La prueba del laberinto en cruz es otro modelo para evaluar comportamiento tipo ansioso en roedores. Se trata de un laberinto en cruz elevado con dos brazos cerrados y dos abiertos. Utiliza el conflicto que se genera en roedores entre el comportamiento exploratorio en ambientes nuevos vs. el temor a áreas abiertas. La ansiedad es medida por el grado en que los roedores prefieren los brazos cerrados del laberinto que les dan más protección por sobre los abiertos (Panlab, 2016). Se encontraron evidencias de efecto tipo ansiolítico cuando se administraba DOI 1mg/kg previamente a la ejecución de ambos test, revirtiéndose este efecto al agregar un antagonista selectivo 5-HT2A (SR 46949B), pero manteniéndose cuando se realizaba pretratamiento con un antagonista selectivo 5-HT2C (RS 10-2221) o 5-HT2B/2C (SB 206553). Se concluye que los efectos tipo ansiolítico en estos test generados por DOI estarían mediados por el receptor 5-HT2A (Ripoll et al., 2012) (Nic Dhonnchadha et al., 2003). Para investigar el rol del sistema GABAérgico en la actividad ansiolítica de DOI se coadministró esta sustancia con varios agonistas y antagonistas de los receptores GABA A y GABAB observando sus efectos también en el modelo de ansiedad del test de las cuatro placas (Massé et al., 2007). Dosis bajas de DOI que no mostraban efectos por sí solas eran potenciadas significativamente por diazepam y alprazolam, pero no por flumazenil. El agonista GABAB Baclofén disminuía significativamente el efecto ansiolítico de DOI (Massé et al., 2007). Con estos resultados y teniendo en cuenta la expresión de receptores 5-HT2A en neuronas GABAérgicas, estos autores hipotetizan que la activación 5-HT2A en neuronas GABAérgicas llevaría a una mayor liberación de GABA que estimularía los receptores post sinápticos GABA A (Massé et al., 2007). En otro estudio se inyectó DOI en hipocampo, amígdala y sustancia gris periacueductal en ratones antes del test de las cuatro placas para evaluar ansiedad (Massé et al., 2008). DOI solo produce efectos ansiolíticos cuando es inyectado en el hipocampo (comparables a 1mg/kg de diazepam), pero no en la amígdala o sustancia gris periacueductal, pareciendo tener efectos ansiogénicos cuando se lo hace en éstas últimas (Massé et al., 2008). Un modelo de depresión en experimentación animal es la bulbectomía bilateral en ratas generando déficits en el aprendizaje evitativo, que son para estos autores, un buen modelo para estudiar sesgos cognitivos de tipo depresivo y su respuesta a antidepresivos que actúan a través de la serotonina. Estos déficits en el aprendizaje evitativo son reversibles luego un tratamiento de varios días con imipramina, amitripotilina o trazodona (Buchborn et al., 2014). La aplicación de LSD por 11 días simultáneos a ratas bulbectomizadas, en una dosis adecuada para generar la Head Twitch Response (un movimiento paroxístico, que se da como respuesta a todos los alucinógenos serotoninérgicos y a otros agonistas serotoninérgicos asociados al receptor 5-HT2A) y utilizando el mismo setting experimental que en los estudios con los antidepresivos anteriores revierte los déficits en el aprendizaje evitativo generados por la bulbectomía (Halberstadt, 2015) (Buchborn et al., 2014). Los autores hipotetizan que el efecto antidepresivo del LSD en este modelo podrían estar relacionados al rebalance en el hipocam- 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 po de los receptores 5-HT2 y 5-HT1A (Buchborn et al., 2014). Estudios en ansiedad y depresión en pacientes con cáncer A partir de los años sesenta comenzaron a surgir los primeros datos sobre posibles efectos terapéuticos del LSD sobre ansiedad y depresión en pacientes con enfermedades terminales. En algunos estudios se encontraba un mejor ajuste psicológico, una mejoría en las relaciones con los familiares y con el medio ambiente, una mayor capacidad de disfrute en la vida diaria y una disminución de la necesidad de analgesia con narcóticos (Nichols, 2016) (Grob et al., 2011). Aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados mejoraban su ánimo y disminuyeron la ansiedad y el miedo a morir (Nichols, 2016). Estos estudios eran dificultosos de diseñar como estudios placebo-controlados por cuestiones éticas y de mantener el doble ciego por el efecto psicoactivo del LSD (Gasser et al., 2014). En un estudio realizado por Grob et al. (2011) se utilizó psilocibina en una dosis baja (0.2mg/kg) y niacina como placebo a doble ciego utilizando al mismo paciente como su propio control, en 12 pacientes con cáncer terminal y diagnóstico de trastorno por ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad secundario a enfermedad médica y trastorno adaptativo con ansiedad. Se realizaron dos sesiones en cada paciente, una con psilocibina y otra con placebo ordenadas al azar y se tomaron medidas sobre ansiedad con el Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI), sobre depresión con la escala de Beck y Profile of Mood States (POMS). Hubo una reducción significativa y sostenida en los valores de ansiedad medidos por STAI al mes y a los tres meses y mejoría en el ánimo también alcanzando valores significativos en la escala de depresión de Beck a los seis meses (Grob et al., 2011). Los resultados de la POMS tuvieron una tendencia positiva sin alcanzar valores significativos, se cree que esto podría estar influenciado por la baja dosis de psilocibina comparado con las altas dosis de alucinógenos utilizadas en estudios del pasado, ya que en estos estudios la intensidad de la experiencia vivida se relacionaba directamente con los resultados terapéuticos (Grob et al., 2011) (Griffiths et al 2006) (Pahnke 1969). Los autores concluyen que a pesar de las limitaciones del estudio una dosis baja de psilocibina utilizada una única vez podría ser un modelo alternativo en el tratamiento de pacientes con una profunda ansiedad existencial como ocurre en los estadíos avanzados del cáncer (Grob et al., 2011). A partir de estos resultados se comenzaron a realizar dos estudios en pacientes con cáncer y ansiedad, doble ciego, placebo controlados con un mayor número de pacientes y un mejor diseño. Uno en la John Hopkins University (JHU) y el otro en la New York University (NYU), publicados recientemente. En el dirigido en la JHU por Griffiths et al. (2016) se estudiaron 56 pacientes, 51 con cáncer en estadio avanzado y 65% con metástasis en un diseño aleatorizado cruzado a doble ciego. Todos los pacientes tenían diagnósticos DSMIV: trastorno adaptativo con ansiedad y depresión, depresión mayor, distimia, trastorno por ansiedad generalizada. Se utilizaron dos sesiones con un diseño a doble ciego cruzado para investigar los efectos de psilocibina en altas dosis (22mg/70kg) y en dosis bajas (1mg/70kg) administradas por vía oral. Al comparar contra una dosis activa de psilocibina y al dar instrucciones imprecisas acerca del estudio favoreció el doble ciego, que hubiera sido muy difícil de mantener comparando contra un placebo inactivo. Se tomaron mediciones sobre depresión con Hamilton Rate Scale for Depression (HAM-D) y la escala autoreportada BDI y sobre ansiedad con Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) y con la escala autorreportada Spielberger STAI, antes de iniciar el estudio, durante la primera sesión, cinco semanas después de esta, en la segunda sesión, cinco semanas después de esta y luego de seis meses de la segunda sesión. Se realizaron comparaciones entre los dos grupos (alta y baja dosis) entre la medición basal, la post sesión 1 y la post sesión 2, y dentro del mismo grupo entre la medición basal y la post sesión 1en ambos y entre post sesión 1 y post sesión 2 en el que comenzó con la dosis más baja. Se hallaron resultados relevantes que se mantuvieron a los seis meses de seguimiento en HAM-A, STAI, HAM-D, BDI y otras escalas tomadas. La dosis alta de psilocibina mostró un efecto mayor estadísticamente significativo que las dosis más bajas para reducir síntomas depresivos y ansiosos en las escalas antes citadas. Además la dosis más alta de psilocibina produjo cambios mayores en efectos positivos en actitudes hacia la propia vida, hacia sí mismo, vida social y espiritualidad, manteniéndose también estos efectos a los seis meses de seguimiento. La dosis mayor se asoció más que la menor con experiencias con mayor significación personal, espiritual y mayor bienestar y sensación de satisfacción en la vida, también sosteniéndose esto a los seis meses. Luego de la sesión el score que medía experiencia mística se correlacionó linealmente con la eficacia terapéutica. Griffiths (2016) concluye que de una única dosis moderada a alta de psilocibina, administrada en condiciones adecuadas con la preparación, el soporte y el cuidado necesario produce una substancial y duradera mejoría en los síntomas de ansiedad y depresión en pacientes con cáncer con riesgo de vida (Griffiths et al., 2016). Al mismo tiempo, Ross et al. (2016) en la NYU llevaron adelante otro estudio con 29 participantes con estrés significativo relacionado al diagnóstico de cáncer con un abordaje terapéutico y diseño similar al del estudio anterior, pero con la diferencia de utilizar niacina como placebo en vez de una dosis baja de psilocibina. Más de la mitad de los pacientes cursaban un estadio avanzado de su enfermedad y sus diagnósticos DSM IV eran similares a los del estudio anterior. Los participantes fueron asignados al azar para recibir psilocibina 0.3mg/kg) o niacina 250mg en dos sesiones de 8 h de duración. Se encontró una reducción sintomática de características similares a las del estudio de la JHU sostenida a los seis meses. Ross (2016) concluye que una única dosis moderada de psilocibina en conjunto con un ambiente adecuado en pacientes con cáncer en estadio avanzado lleva a efectos ansiolíticos y antidepresivos agudos y sostenidos en el tiempo con beneficios clínicos asociados con la intensidad de la experiencia mística subjetiva generando mejores actitudes hacia el progreso de la enfermedad, la muerte, mejor calidad de vida y un incrementado bienestar espiritual (Ross et al., 2016). En otro estudio llevado adelante con 12 pacientes con cáncer y psicoterapia asistida con LSD. Se utilizó un diseño a doble ciego cruzado con LSD 200μg o 20μ como placebo activo donde el grupo que recibió placebo entró en la rama activa luego de romper el ciego. Se realizaron dos sesiones de psicoterapia con LSD y seis sin sustancia. Se encontró una disminución significativa de los valores de ansiedad medidos por STAI tanto en el grupo activo como en el grupo que recibió primero placebo y después activo. Los EDITORIAL SCIENS // 11

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