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Psico 104 - nota 2

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Estrategias para titular y cambiar drogas antipsicóticas ¿Arte o técnica? - María Cristina Brió

Dra. María Cristina

Dra. María Cristina Brió insuficientes o sobredosificación pueden generar el fracaso del tratamiento provocando ineficacia o importantes efectos adversos, lo que generaría la discontinuación innecesaria de los tratamientos. Durante décadas se sostuvo la idea de que los antipsicóticos tenían un comienzo de acción retrasado de varias semanas. Recientes metaanálisis rechazaron esta hipótesis, demostrándose que el efecto de las drogas comienza tan temprano como en la primera semana de tratamiento, aunque más tiempo es necesario para alcanzar el efecto total esperado (Heres, S. 2015). La dosis adecuada varía de paciente a paciente y depende de la cronicidad, de la gravedad, de la susceptibilidad a los efectos adversos y de las características de metabolización (velocidad de metabolización) del individuo. La titulación de la droga también debe ser considerada, por ejemplo, aumentar cada 24 h puede ser adecuado según el caso para la quetiapina o la ziprasidona, que tienen una vida media aproximada de 7 horas pero no para el aripiprazol, que tiene una vida media muy prolongada y donde el efecto pleno después del incremento puede verse entre 1 a 2 semanas después (Buckley, 2008). En el futuro, la elección de la medicación y dosis va a estar determinada por la farmacogenética del citocromo P450 y el estudio de los genes que codifican el CYP2D6, CYP3A3, CYP3A4. Por otro lado, el cambio de medicación antipsicótica es una circunstancia común y de gran implicancia clínica en la práctica psiquiátrica. Generalmente, se seleccionan aquellas drogas que demuestran una menor propensión a efectos adversos extrapiramidales, sexuales, sedación y trastornos cardiometabólicos. En ese marco, diferencias en la afinidad por los receptores, actividad intrínseca y vida media de los antipsicóticos son cruciales a la hora de elaborar estrategias de dosificación y cambio de medicación (Correl, 2010, Nyhuis, 2010). El estudio The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) utilizó la determinación relativa de la efectividad de las drogas a través del tiempo hasta la discontinuación de la medicación (ACD, all-cause discontinuation rate) o el cambio del antipsicótico como criterio primario de resultado. El estudio estableció una tasa total de descontinuación de los antipsicóticos asignados del 74% en los pacientes, a los 18 meses de comenzado el ensayo (Lieberman, 2005), basándose en el análisis de cuatro componentes: la falta de eficacia de las drogas, problemas con la tolerabilidad, la decisión del médico y la decisión del paciente. Cambiar o permanecer con los mismos fármacos está determinado tanto por las prácticas de prescripción de los profesionales como por factores vinculados a los pacientes. El cambio puede ser un evento sumamente desestabilizante para el paciente, dado el potencial de rebote y de síntomas de retirada o discontinuación (withdrawal) (Weiden, 2011, Goudie, 2008). Se propuso que los síntomas asociados con la suspensión de las drogas se podía separar en 3 diferentes tipos: 1) síntomas de discontinuación, 2) síndromes de rebote 3) síndromes de supersensibilización. Los síntomas de discontinuación (withdrawal) se presentan como síntomas somáticos, como la hipertermia después de la suspensión de la clozapina. Los síntomas más comunes del withdrawal son la rápida aparición de síntomas psicóticos, disquinesias, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, rinorrea, mialgias, parestesias, ansiedad, inquietud, vértigo, temblor y sensaciones alternantes de frío o calor. Los síntomas de discontinuación (withdrawal), generalmente atribuídos en forma errónea a la nueva medicación, muchas veces conducen a la suspensión del nuevo tratamiento (Lambert, 2007). El rebote involucra a la neurotransmisión serotonérgica, dopaminérgica, histaminérgica y colinérgica. El rebote dopaminérgico puede ocurrir cuando el nivel de bloqueo DA (dopaminérgico) no se mantiene constante durante el cambio. Se observa cuando el nuevo antipsicótico es indicado en una subdosis, no es absorbido adecuadamente o el cambio es muy abrupto desde un antipsicótico de vida media corta a uno de vida media larga, o cuando un antagonista Da es cambiado muy rápido a un agonista parcial o a una droga con una afinidad DA marcadamente menor (Correll, CU. 2010). Los síntomas pueden ser muy importantes cuando las drogas antipsicóticas pre y poscambio difieren mucho en su afinidad por receptores específicos. Se habla de un rebote farmacodinámico cuando difieren en sus afinidades y farmacocinético cuando difieren en sus vidas medias. Los efectos de rebote involucran a receptores previamente bloqueados y “upregulados”, receptores de ligandos endógenos TABLA 1 Dosis inicial de titulación basada en el Roadmap Expert Consensus Survey for a First Episode Patient with Schizophrenia Medicación Dosis usual de inicio Intervalo entre el Incremento usual Dosis a alcanzar en mg-día incremento de la dosis de dosis en mg Rango inferior Aripiprazol 10 (5-15) 1 semana 5 o 10 (5-15) 10 Olanzapina 10 (5-15) 1 semana 5 (7,5 12-5) 10 Quetiapina 150 (50-250) 3 días (amplio) 150 300 Risperidona 1,5 (1-2) 1 semana 1,5 2 (1-3) Ziprasidona 60 (40-100) 4 días 40 o 60 100 (60-140) Haloperidol 3 (1-4) 1 semana 2-4 5 (2-8) Dosis a alcanzar Rango superior 25 22,5 800 (600-1000) 6 (5-8) 200 (160-240) 10 (10-15) En líneas generales los requerimientos de dosis para el primer episodio psicótico son la mitad de los requeridos para los pacientes crónicos (Roadmap Expert Consensus Survey For A First Episode Patient With Schizophrenia (Weiden, 2007). 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 o actividad intrínseca de un agonista parcial poscambio. Dependiendo del sistema de receptores involucrado y de la rapidez del switch pueden aparecer síntomas de rebote o de discontinuación, manifestándose como síntomas opuestos a los que aparecían con la droga pre-switch. Los síntomas de rebote farmacodinámico se presentan cuando un paciente es cambiado de una droga con mayor potencia de bloqueo histaminérgico en comparación con el bloqueo DA (clorpromazina, clozapina, olanzapina o quetiapina) o cuando es cambiado a una droga con bloqueo más potente colinérgico que DA (asenapina, clorpromazina, clozapina, olanzapina, o quetiapina) a un antipsicótico con menor bloqueo de esos receptores como aripiprazol, ziprazidona, haloperidol, iloperidona, molindona, risperidona o paliperidona. El rebote histaminérgico se caracteriza por la aparición de síntomas de ansiedad, agitación, insomnio, inquietud, extrapiramidalismos y el rebote colinérgico agitación, confusión y extrapiramidalismos. El rebote DA puede presentarse cuando se pasa de una droga con alta afinidad a los receptores D2, antipsicóticos de primera generación y risperidona, iloperidona y paliperidona a aquellos que tiene menos afinidad a los D2r como la clozapina, quetiapina; o de un agente de alto bloqueo 5HT2A como la ziprasidona a un agonista parcial. Los síntomas son manía, agitación, agresividad, empeoramiento o aparición de síntomas psicóticos, akatisia o disquinesias de retirada. El rebote farmacocinético se puede presentar cuando la droga post switch es administrada en una dosis muy baja y no alcanza el grado de bloqueo funcional de los receptores que tenía la droga anterior. Esta situación puede ocurrir cuando la droga nueva es absorbida en forma insuficiente (la ziprasidona administrada sin comida), requiere titulación lenta para evitar efectos adversos (clozapina) o atraviesa la BHE menos rápidamente necesitando dosis más altas para llegar al nivel adecuado (de risperidona a paliperidona), o tiene una vida media mucho más larga que el antipsicótico previo y ese es retirado muy rápidamente. Cuando la droga previamente utilizada tiene una vida media mucho más corta que la posteriormente utilizada y a pesar de que el cambio se haga a través del mecanismo del cross-over (disminuir la 1° y aumentar la 2°), pueden aparecer síntomas debido al insuficiente bloqueo de los receptores. La dosis, el grado de actividad intrínseca y de bloqueo de los receptores son determinantes de la terapéutica y de los efectos adversos. Con antagonismo completo, tienen que estar ocupados el 60-80% de los receptores para una eficacia antipsicótica. En cambio para un agonista parcial se necesita una ocupación superior al 80% (aripiprazol). Es importante advertir que la aparente reducida eficacia o el empeoramiento sintomático del paciente pueden no deberse al nuevo compuesto, sino al fenómeno de rebote fármacodinámico y farmacocinético. Esto puede prevenirse manteniendo el bloqueo dopaminérgico adecuado durante el cambio y manteniendo altas las dosis de la primera droga o aumentando la nueva a un nivel más terapéutico. También se pueden usar BDZ, antihistamínicos u otras medicaciones en forma transitoria. La manera más eficaz de evitar el fenómeno del rebote es realizar un cross-over switch cuando pasamos de un antipsicótico con altas afinidades a receptores a unos de más bajas afinidades, de vida media corta a vida media más larga, o de alta afinidad D2 a más baja afinidad D2. Esta modalidad supone administrar la segunda droga junto con la primera y sola retirar la primera cuando un 75-100% de la dosis de la nueva droga esta alcanzada durante 4-5 vidas medias. Luego la dosis de la primera droga se baja lentamente, un 25%-50% CUADRO 1 Este cuadro muestra la relevancia de la vida media de los antipsicóticos y la reducción estimada en el plasma luego de la discontinuación brusca Correll CU 2010. EDITORIAL SCIENS // 23

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33 - PS Lipszyc - Abril de 2016
33 - EM Ylarri - Abril de 2016
37 - Derito - Julio 2019
36 - MNC Derito - Junio 2019
Psiquiatria 35 - 2
Psiquiatría 35 - 1
Psiquiatría 34 - 2
Psiquiatría 34 1
Psiquiatría 33 - 1
Psiquiatría 33 - 2
Psiquiatría 33 - 3
32 - GJ Hönig - Diciembre 2015
32 - I Díaz Azar y col - Diciembre 2015
32 - MNC Derito Diciembre 2015
32 - F Allegro - Diciembre 2015
31 - MNC Derito - Septiembre 2015
31 - F Rebok - Septiembre 2015
31 - F Allegro - Septiembre 2015
30 - RE Cortese - Junio 2015
30 - MNC Derito - Junio 2015
29 - RE Cortese - Abril 2015
29 - F Rebok - Abril 2015
29 - MNC Derito - Abril 2015
29 - F Allegro - Abril 2015
28 - MF Mutti - Noviembre 2014
28 - C Rosenfeld - Noviembre 2014
28 - EB Mansilla - Noviembre 2014
27 - JC Fantin - Septiembre 2014
27 - JP Marino - Septiembre 2014
27 - F Allegro - Septiembre 2019
25 - AB Kabanchik - Mayo 2014
25 - Alicia Guerra - Mayo 2014
25 - G Zarebski - Mayo 2014
25 - H Andrés - Mayo 2014
Resistencia antimicrobiana - Julio 2019
Ansiedad en niños y adolescentes - Junio 2019
Teoría de la mente. Neurobiología - D Coehn
Neurociencias y Cardiología - P Forcada
Microbita, estrés y depresión en la vejez - A Kabanchik
Mecanismos moleculares que unen dolor y trastornos psiquiátricos - A Serra
Encrucijada psicofarmacológica con los antipsicóticos - D Fadel

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