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106 - MN Vivacqua

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Farmacogenómica y trastorno depresivo mayor - Dra. María Noelia Vivacqua

Dra. María Noelia

Dra. María Noelia Vivacqua antidepresivos, recomendaciones con respecto al resultado de test genéticos e interacciones farmacológicas (12). Anotaciones específicas de la FDA en prospecto del fármaco original (13): ISRSs Paroxetina: El metabolismo de la paroxetina se realiza en parte por el citocromo CYP2D6. La co-administración de la paroxetina con otros fármacos metabolizados por esta isoenzima debe abordarse con precaución. Debido al riesgo de arritmias ventriculares graves y muerte súbita potencialmente asociadas con niveles plasmáticos elevados de tioridazina, la paroxetina y la tioridazina no deben coadministrarse. Fluvoxamina: La FDA establece que debe usarse con precaución en pacientes con baja actividad del CYP2D6 o que estén recibiendo otra medicación que puede inhibir el CYP2D6. Fluoxetina: Debido a que el metabolismo de la fluoxetina, al igual que el de otros compuestos incluyendo ATC y otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), implica el sistema CYP2D6, la terapia concomitante con fármacos también metabolizados por este sistema enzimático (como los ATC) puede llevar a interacciones farmacológicas. Debido al riesgo de arritmias ventriculares graves y muerte súbita potencialmente asociada con niveles plasmáticos elevados de tioridazina, la tioridazina no debe administrarse con fluoxetina o dentro de un mínimo de 5 semanas después de que la fluoxetina haya sido interrumpida. Antidepresivos duales Duloxetina: La duloxetina es metabolizada por CYP2D6 y CYP1A2. La administración concomitante de duloxetina y fluvoxamina (un inhibidor potente de CYP1A2) a metabolizadores pobres de CYP2D6 dio como resultado un aumento de 6 veces en AUC y Cmax de duloxetina. Venlafaxina: Los estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina se metaboliza a su metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), por el CYP2D6. Por lo tanto, existe la posibilidad de una interacción farmacológica entre fármacos que inhiben el metabolismo mediado por CYP2D6 y la venlafaxina. Sin embargo, aunque la imipramina inhibió parcialmente el metabolismo mediado por CYP2D6 de la venlafaxina, resultando en mayores concentraciones plasmáticas de venlafaxina y menores concentraciones plasmáticas de ODV, la concentración total de compuestos activos (venlafaxina más ODV) no fue afectada. Además, en un estudio clínico que incluyó metabolizadores pobres y extensos con CYP2D6, la concentración total de compuestos activos (venlafaxina más ODV) fue similar en los dos grupos de metabolizadores. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis cuando la venlafaxina se coadministra con un inhibidor de CYP2D6. Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina, desipramina y clomipramina: Los metabolizadores pobres de CYP2D6 pueden tener mayores concentraciones plasmáticas de antidepresivos tricíclicos y la etiqueta sugiere el monitoreo de los niveles plasmáticos si este fármaco es coadministrado con un inhibidor CYP2D6. CYP2C19 La isoenzima CYP2C19 contribuye al metabolismo de un gran número de drogas, entre ellas los antidepresivos (14). El gen CYP2C19 está localizado en el cromosoma 10q23.33. Como otros genes CYP450, existen distintos fenotipos en el metabolismo de sustratos del CYP2C19 debido a una variación genética que se traduce en una expresión variable de la isoenzima. Para el CYP2C19 la mayoría de los pacientes tienen el alelo CYP2C19*1, *2 o *17. CYP2C19*1 que codifica una enzima de función normal. CYP2C19*2 es el alelo no funcionante más común seguido de CYP2C19*3. El alelo CYP2C19*17 es definido por una variante en la región promotora resultante en una transcripción del gen mejorada con aumento de la capacidad metabolizadora (9). CYP2C19 se expresa predominantemente en hígados y en menor medida en los intestinos. Algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs: fluoxetina, fluvoxamina) y otros medicamentos de prescripción frecuente como omeprazol y lansoprazol tienen un efecto inhibitorio sobre el CYP2C19, lo cual puede causar interacciones farmacológicos entre drogas si ocurre la coadministración de fármacos metabolizados con CYP2C19. Para la detección de genotipos FDA aprobó el AmpliChip® CYP450 Test (Roche Molecular Systems, Inc., Pleasanton, CA) analiza los alelos CYP2C19*2 y *3 y el Infiniti® CYP2C19 Assay (AutoGenomics, Inc., Vista, CA) que analiza los alelos CYP2C19*2, *3, y *17 (Tabla 3). Anotaciones específicas de la FDA en prospecto del fármaco original (13): Citalopram: La FDA recomienda la reducción del 50% de la dosis (o un máximo de dosis de 20mg/d para adultos) para PM de CYP2C19 por el riesgo de prolongación del QT (esta recomendación no aplica para escitalopram). Escitalopram: La etiqueta del fármaco aprobada por la FDA para el escitalopram señala que la exposición al escitalopram en una dosis supraterapéutica de 30 mg es similar a las concentraciones en estado estacionario esperadas en los metabolizadores pobres de CYP2C19 después de una dosis terapéutica de 20 mg. Interpretación de los test farmacogenómicos Para la interpretación de estos test hay varias guías publicadas. La CPIC ofrece la guía CYP2D6 y CYP2C19 para genotipos y dosificación de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (9), la guía CYP2D6 y CYP2C19 para genotipos y dosificación de antidepresivos tricíclicos (15) y la guía para 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 CYP2C19 y la terapia con clopidogrel (16), entre otras. En las guías de la CPIC proponen que en caso de tener un fenotipo UM para un tipo de CYP se indique una droga que sea sustrato de un CYP diferente. Por ejemplo, si el paciente está medicado con paroxetina y se determina que tiene un fenotipo UM para CYP2D6, podría rotarse a escitalopram o sertralina que se metabolizan principalmente por CYP2C19. En caso de ser PM se propone reducir la dosis inicial en un 50%, o rotar el fármaco que sea sustrato de un CYP diferente. Tomando como ejemplo la venlafaxina, la Dutch Pharmacogenetics Working Group Guideline (DPWG) para fenotipo UM sugiere aumentar hasta un máximo de 150% de la dosis normal teniendo en cuenta la eficacia y efectos adversos, o utilizar un fármaco alternativo. En caso de PM o IM recomienda seleccionar una alternativa a la droga o ajustar la dosis a la respuesta clínica y controlar el nivel de metabolitos plasmáticos del paciente (17). Otra guía para el CYP2D6 plantea que la predicción de un fenotipo PM es muy precisa y fiable, pero que existe un considerable solapamiento en la capacidad de metabolización de otros genotipos. Por esta causa la mayoría de las recomendaciones de administración que proponen se refieren al fenotipo PM vs EM (11). A modo de ejemplo cito estas tres guías para ilustrar que si bien se puede determinar el genotipo de la superfamilia citocromos p450 con métodos eficaces, no existe un criterio unificado para determinar qué conducta tomar con esta información. Algunas guías tienen recomendaciones para algunos antidepresivos pero no para otros, otros antidepresivos tienen recomendaciones en varias guías. Incluso para la misma droga tienen recomendaciones para algunos fenotipos específicos, pero no para todos. Sería deseable una recomendación consensuada para cada droga y fenotipo/genotipo, y así darle más validez a la farmacogenómica como herramienta para optimizar tratamientos para la depresión mayor. Controversia La determinación genética del fenotipo metabolizador parece una herramienta prometedora, aunque también hay evidencia que pone en duda su utilidad para individualizar el tratamiento farmacológico. En un estudio, 900 individuos con depresión fueron tratados con venlafaxina. Como se menciona más arriba, este medicamento es metabolizado por el CYP2D6 a O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina) que tiene acción farmacológica. La medición de la concentración sérica de venlafaxina y desvenlafaxina permiten evaluar el fenotipo metabólico del paciente con respecto al CYP2D6. Los resultados fueron que el 27% de los pacientes tenían un fenotipo de PM, pero en solo el 4% pudo predecirse el fenotipo a través de la determinación del genotipo. Esto subraya la importancia de los factores ambientales (18). SLC6A4 El gen SLC6A4 codifica para el transportador de serotonina y es uno de los sitios principales donde actúan los antidepresivos. El alelo S del gen del transportador de serotonina (siglas en inglés 5-HTTLPR) fue asociado con pobre respuesta a antidepresivos especialmente en pacientes de población caucásica y tratados con ISRS. El alelo S (14 repeticiones) determina la mitad de la expresión basal del transportador comparado con el alelo L (16 repeticiones) (19). Un metaanálisis reveló una asociación significativa entre 5- HTTLPR y la respuesta clínica a los ISRS en términos tanto de la tasa de remisión y la tasa de respuesta en pacientes deprimidos. Esto sugiere que el 5-HTTLPR podría ser un predictor de la respuesta a los ISRS (20). Múltiples factores pueden contribuir a que la interpretación clínica de los polimorfismos de este gen sea muy compleja. Si bien el alelo L de 5-HTTLPR es un predictor de buena respuesta a ISRS en población caucásica, en la población asiática el mismo alelo puede estar asociado a pobre respuesta a ISRS. Es decir, los individuos asiáticos S/S muestran mayor expresión de la función del transportador de serotonina (Serotonin Transporter SERT), mientras que lo contrario fue reportado en caucásicos. Este es un ejemplo de cómo antecedentes de etnia deben ser tomados en cuenta para los estudios genéticos. Existen también resultados contradictorios en el mismo grupo étnico tratado con la misma clase de antidepresivos. Se han hipotetizado distintos niveles de selectividad y la afinidad de cada molécula de ISRS para el SERT (21). Los mismos autores mencionan que otros factores a tener en cuenta son el género y la edad. Se postula un efecto deletéreo del alelo S más evidente en mujeres y en personas de edad avanzada. El alelo 5-HTTLPR S se ha asociado a efectos secundarios inducidos por los ISRS y con manía inducida por antidepresivos. Tabla 3 Drogas metabolizadas principalmente por CYP2C19 Drogas substrato Amitriptilina Citalopram Clomipramina Escitalopram Imipramina Sertralina CYP2C19 Drogas inhibidoras Fluoxetina Fluvoxamina Oxcarbazepina Topiramato Drogas inductoras Carbamazepina Modificado de https://www.pharmgkb.org/vip/PA124 Acceso septiembre 2017. EDITORIAL SCIENS // 27

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