107 - D Fadel

Mora M,

Mora M, Fadel DO los Inuit del Ártico, los aborígenes de Australia, las culturas tribales de Sudáfrica, los isleños de la Cuenca del Pacífico entre otros (31). ¿Qué rasgos genómicos son compartidos por todas estas poblaciones genéticamente diversas permitiendo a todos responder en forma similar a la misma perturbación ambiental como lo es la occidentalización? ¿Qué es lo que ocurre con la occidentalización? Hace más de 30 años, J.V. Neel intentó responder a estas preguntas y para ello propuso que estos genes NIDDM representaron un genotipo ahorrativo que implica un rápido incremento de los niveles de insulina, que permite aumentar la síntesis de grasa y el almacenamiento durante períodos de alta disponibilidad de alimentos y, por lo tanto, proporcionan una adaptación a la baja disponibilidad de alimentos en el próximo ciclo (función anabólica). Pero en un entorno occidental moderno con acceso a un suministro de alimento constante (es decir, no cíclico), este genotipo de alguna manera constantemente activado es lo que conduce a la obesidad persistente y a la eventual patología del metabolismo. Esta capacidad de adaptabilidad, puede constituirse en una ventaja cuando se trata de ciclos y en una desventaja cuando es constante. Ahora bien una pregunta extremadamente importante es: ¿qué exactamente se entiende por periódico o cíclico? Pruebas arqueológicas de los antepasados cazadores-recolectores de hace 12.000 años de los actuales indios Pima (grupo etnogenético que muestra un rápido aumento de obesidad y NIDDM en respuesta a la occidentalización) muestran alteraciones periódicas del contenido de grasa que representaban cambios estacionales en la abundancia de flora (antes de la agricultura y de la caza) (32-33). Estos ineludibles cambios estacionales en la calidad de los alimentos plantean la posibilidad de que la expresión de este genoma ahorrativo fue seleccionado para adaptarse a estos cambios ambientales y están regulados por la interacción de factores externos que actúan sobre una organización neuronal que controla el metabolismo periférico y con puntos de control (núcleo supraquiasmático) que posee la capacidad de ser ajustable por estímulos externos. El hallazgo más importante lo constituyen las pruebas biológicas que demuestran que los ciclos, las condiciones fisiológicas y las actividades biológicas están “sincronizadas” entre la flora y la fauna, así como entre depredadores y presas, y han evolucionado para sincronizar la bioquímica interna del organismo con su entorno cíclico. Si este hipotético genoma económico está realmente involucrado en el desarrollo de la obesidad y NIDDM es fascinante estudiar su regulación. Como la investigación bioquímica y metabólica de los cazadores-recolectores actuales en su ambiente natural constituye un fenómeno muy complejo, podemos sacar provecho de las drogas que como los antipsicóticos provocan los mismo efectos, y así con muchos menos esfuerzo se puede reproducir mecanismos que revelan los conocimientos sobre la naturaleza fisiológica y bioquímica del genoma económico, con la expectativa de poder evitar los efectos adversos de estas drogas en un futuro. Los estudios realizados a los indios Pima como así también a los pacientes que comenzaron a recibir antipsicóticos, podemos apreciar que la obesidad no es simplemente el resultado del sedentarismo o de la voracidad alimentaria (34). Más bien, está en la elusiva economía regulada por el genoma que opera, en parte para regular la tasa metabólica y, por otro lado, en la transformación del sustrato en grasa (34). Al ahondar más y más en este fenómeno del efecto de los antipsicóticos sobre el metabolismo energético podemos extrapolar los hallazgos de la expresión génica económica (o, más simplemente, de engorde), y poder evaluar bajo qué condiciones naturales estos genes económicos han evolucionado en los seres humanos. Entonces aparece una simple pregunta: ¿hay especies de vertebrados en la naturaleza que siguen estando expuestos a las mismas presiones estacionales que nuestros antepasados hace 10.000 años y que puede expresar de forma similar ese genoma ahorrativo? La respuesta luego de realizar una búsqueda exhaustiva en la bibliografía zoológica disponible fue categóricamente afirmativa. Las investigaciones zoológicas han documentado, desde los años 20 del siglo pasado, cambios anuales de los niveles de grasa corporal entre las más diversas especies de vertebrados, demasiadas como para mencionarlas en este artículo, aunque vamos a dar varios ejemplos desde los peces más antiguos de la clase de los teleósteos hasta los mamíferos (35). Lamentablemente, la medicina tardó más de 50 años en advertir la importancia de dichos hallazgos. Teniendo en cuenta que los teleósteos han estado en el planeta por más de 400 millones de años, y que de una especie antecesora de los mismos han evolucionado todos los vertebrados, una hipótesis segura es que este genoma ahorrativo, o la capacidad de engordar en momentos específicos representa un mecanismo fisiológico extremadamente bien conservado a través de la evolución, de los vertebrados. La evolución ha elegido “promocionar”, y no “limitar” la expresión endofenotípica de estos genes ahorradores. Sabemos que la evolución no selecciona los defectos (que reducen supervivencia, en un entorno dado). Es decir, aumentos estacionales en almacenes de grasa, que están asociados con hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y tolerancia a la glucosa (36), transmiten el beneficio de la supervivencia durante largos períodos de disminución o baja disponibilidad de alimentos. En esas condiciones las reservas de grasa corporal representan energía para hibernar, embarazarse o anidar. A medida que la resistencia a la insulina (hepática y muscular) se va conformando, va aumentando la disponibilidad de nuevos shunts de glucosa hacia el cerebro en muchos vertebrados inferiores (37-38). Debe entenderse que esto no es solo la capacidad de engordar, sino más bien la capacidad de engordar en el momento exacto, es decir, en la ventana de tiempo de alta disponibilidad de alimentos que precede al período de escasez, que es la adaptación más importante para la supervivencia estacional. Obviamente, llegados a este punto de la compresión, surgen las siguientes preguntas: ¿cómo es regulado este ciclo 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:107, Noviembre 2017 anual de la obesidad y resistencia a la insulina?, ¿qué causa su inicio y reversión estacional (y con tiempo increíblemente preciso)?, ¿están comiendo los animales más y gastan menos energía en las épocas del año en que engordan? Y, en caso afirmativo, ¿cómo ocurre dicho fenómeno? Estas preguntas han sido el foco de la investigación en zoofisiología de muchos laboratorios, durante muchos años. Describiremos algunos rasgos destacados de la obesidad estacional y los mecanismos para su existencia. El ajuste regulador estacional es capaz de dirigir el comportamiento alimentario, el metabolismo y la bioquímica de manera concertada para aumentar el contenido de grasa en un momento específico del año. Otros parámetros fisiológicos como el comportamiento, la reproducción, la actividad inmune, las funciones endocrinas, la termorregulación y otras variables, también muestran ciclos anuales dramáticos, lo que sugiere que el sistema nervioso central esté involucrado en la coordinación de estos ciclos interrelacionados. El animal debe estar equipado con un mecanismo capaz de decodificar las señales ambientales y predecir eventos futuros, como el cambio de estaciones, que afectará su supervivencia. El más fiable (pero de ninguna manera el único) es la señal ambiental del fotoperiodo diario, que cambia de forma precisa y predecible durante el año. Además, los vertebrados están bien equipados con una maquinaria que permite una medición precisa del tiempo a partir del fotoperíodo circadiano. Por lo tanto, para apreciar los ritmos circadianos y la función del fotoperiodo como regulador de la expresión del genotipo ahorrador primero debemos revisar algunos conceptos básicos y principios de ritmos circadianos, fotoperiodo y estacionalidad, toda vez que ello afecta de manera notable a los obesos, genera hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa. 2. Ritmos biológicos La rotación y traslación de la tierra dotan al medio que nos rodea de una ritmicidad en las condiciones de luz y temperatura. Estos cambios conllevan una serie de comportamientos como las migraciones, la reproducción estacional o el ajuste de los tiempos de actividad al periodo óptimo del día. Esta dependencia temporal de la conducta tiene detrás una compleja regulación fisiológica que lleva a una mejor adaptación de los organismos al medio en el que viven. 2.1. Ritmos biológicos: definición y clasificación Se conoce como ritmos biológicos a la recurrencia de fenómenos dentro de un sistema biológico con intervalos regulares (39). Estos ritmos suponen una adaptación frente al medio. Sus características están determinadas genéticamente. Y una vez establecidos, son generados por el propio organismo independientemente de las variables externas, pasan a ser endógenos (40). De hecho, en condiciones constantes de luz y temperatura los ritmos manifiestan su frecuencia intrínseca (frecuencia en curso libre). Según su frecuencia en curso libre los ritmos biológicos se clasifican en (40): ● Ritmos de frecuencia alta (periodo en curso libre < 30 min.). Por ejemplo: latido cardiaco, la frecuencia respiratoria o la actividad del cerebro medida mediante electroencefalograma. ● Ritmos de frecuencia media (periodo en curso libre entre 30 min y 6 días): - Ritmos ultradianos (entre 30 min y 20 h). Como las fases del sueño de ondas lentas y sueño paradójico o REM. - Ritmos circa-mareales (aproximadamente 12 h). La actividad de las especies costeras presenta una ritmicidad circamareal. - Ritmos circadianos (20-28 h). El ciclo sueño-vigilia, la actividad motora, la regulación del metabolismo energético y la temperatura presentan patrones rítmicos circadianos. - Ritmos infradianos (28 h-6 días). Por ejemplo, el nivel de las hormonas de la glándula suprarrenal tiene ritmo infradiano. ● Ritmos circa-lunares (aproximadamente 29 días). La menstruación y la reproducción en animales de zona intermareal se dan con ritmos circa-lunares. ● Ritmos circanuales (aproximadamente 365 días). Presentan un patrón de ritmicidad circanual: la migración, la reproducción anual. En muchas especies, algunos de estos ritmos coexisten dentro del mismo organismo. La interacción entre ritmos de distintas frecuencias puede determinar la aparición rítmica de ciertos eventos fisiológicos. Por ejemplo, la variación rítmica de los niveles de cortisol o de la hormona adrenocorticotropa es el reflejo de la interacción de ritmos circadianos y ultradianos (41), mientras que la reproducción estacional, la hibernación y la estivación, son eventos dependientes de la acumulación de grasa y de una hiperglucemia fisiológica insulino resistente. 2.2. Aspectos evolutivos Los ritmos biológicos se encuentran presentes a lo largo de toda la escala filogenética. Los organismos unicelulares, tanto procariotas como eucariotas ya presentan procesos rítmicos en muchas de sus actividades: la tasa de crecimiento de bacterias, la contracción pulsátil de la vesícula contráctil en paramecios, la bioluminiscencia de algunos dinoflagelados, etc. (42) En el reino vegetal los procesos de floración, polinización, crecimiento foliar, la apertura de flores, el movimiento y orientación de las hojas, son procesos rítmicos (43). Los invertebrados pluricelulares poseen igualmente múltiples patrones rítmicos que determinan su periodo de desarrollo, reproducción, alimentación, etc. desde sus periodos iniciales de la vida. En el caso de los insectos, por ejemplo, el periodo de desarrollo desde la larva hasta el estadio adulto está marcado por una multitud de eventos cíclicos dopamino-dependientes. En vertebrados hay descriptos gran cantidad de procesos rítmicos como la motilidad, la reproducción, los procesos de muda y de migración (44). Existen evidencias fósiles de ritmos diarios en el período Devónico (394 millones de años) en corales y a finales del Ordovícico EDITORIAL SCIENS // 13