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110 - D Serrani - Agosto 2018

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Enfermedad mental, sobrepeso, obesidad y su tratamiento. Parte 2. Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel

Dr. Daniel Serrani 34 estudios clínicos de antipsicóticos en jóvenes con psicosis y trastorno bipolar encontró que el aumento de peso varió de 3.8 a 16,2 kg con olanzapina, 0.9 a 9.5 kg con clozapina, 1,9 a 7,2 kg con risperidona, 2.3 a 6.1 kg con quetiapina y 0 a 4,4 kg con aripiprazol. A pesar del efecto variable en la ganancia de peso entre los agentes antipsicóticos, el efecto prodiabético puede ser similar para todos los antipsicóticos a través de mecanismos independientes del peso. Antirecurrenciales (AR) Los AR asociados con pérdida de peso son el felbamato, topiramato y zonisamida, en tanto que los AR asociados con aumento de peso son gabapentina, pregabalina, ácido valproico, vigabatrina y carbamazepina. Los AR neutros para el aumento de peso son lamotrigina, levetiracetam y fenitoína. En la práctica clínica, es fundamental pesar a los pacientes con regularidad y la selección de AR debe basarse en el perfil de cada paciente sin sacrificar la eficacia terapéutica. El ácido valproico ha demostrado causar aumento de peso en adultos y niños. Un estudio retrospectivo a largo plazo sobre aumento de peso en pacientes epilépticos adultos en mono o politerapia con ácido valproico demostró un aumento de peso de leve a moderado (5 a 10% del peso inicial) en el 24% de los pacientes, mientras que un aumento de peso marcado (> 10% ganancia del peso inicial) fue demostrado en el 47% de los pacientes (27,28). En un estudio sobre pacientes que tomaron gabapentina durante 12 meses o más se mostró que de los 44 pacientes, 57% ganó más del 5% del peso corporal basal; de estos, 10 pacientes (23%) obtuvo más del 10% de su peso inicial. En una revisión sistemática se documentó un aumento de peso con gabapentina de 2,2 kg después de 1.5 meses de uso, y para divalproex un riesgo relativo de aumento de peso de 2.8 (IC 95%: 1.30 a 6.02) (29). Carbamazepina es uno de los AR más antiguos y también se ha asociado con aumento de peso, aunque no tan importante como el ácido valproico o gabapentina. En un estudio de 66 pacientes que tomaron AR se demostró que 66.7% de los que tomaron carbamazepina tuvo una media de aumento de peso de 1,5 kg a lo largo de un seguimiento de 6 a 8 meses (30). Miscelánea Hay una gran variedad de otras clases de drogas aprobadas para usos específicos que se han utilizado, sin embargo, para promover pérdida de peso en pacientes obesos. Las categorías de estas drogas incluyen a los anticonvulsivos como topiramato y zonisamida. Zonisamida en un estudio aleatorizado doble ciego de 1 año sobre 225 pacientes zonisamida 200 g redujo –4.4 kg (–3.9%) y zonisamida 400 mg redujo –7.3 kg (–6.8%) comparado con –4.0 kg (–3.7%) para placebo (31). El topiramato ha sido comercializado para el tratamiento de epilepsia y profilaxis de migraña, en tanto para reducción de peso en pacientes obesos con o sin diabetes 2 e hipertensión arterial. En un ensayo aleatorizado de 56 semanas, se compararon dosis de 7.5 mg fentermina/46 mg topiramato y 15 mg fentermina/92 mg topiramato. A las 56 semanas, el cambio en peso fue –1.4 kg (–1.2%), –8.1 kg (–7.8%) y –10.2 kg (–9.8%) respectivamente para placebo, fentermina 7.5/topiramato 46 mg y fentermina 15 mg/topiramato 92 mg, con un descenso de >10% de peso para el 7%, 37% y 48% de los participantes en cada uno de los 3 grupos. Los efectos adversos fueron sequedad bucal, parestesias, constipación, insomnio y mareos, además de disgeusia, y ansiedad (32). Los hipoglucemiantes como la metformina (33), agonistas de GLP-1, exenatida y liraglutida (34), antidepresivos como bupropión (35), además de fármacos empelados para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad como el metilfenidato (36) y, finalmente, las hormonas tiroideas (37) junto con betahistina (agonista H1/antagonista H3) especialmente controlando los efectos obesogénicos de los antipsicóticos atípicos (38). Los tratamientos combinando una o más de estas drogas no siempre cuentan con evidencia de alto nivel respaldando su uso, aunque su beneficio se ha documentado en reportes de caso. Si se decide prescribir un medicamento para la pérdida de peso que no esté aprobado para esta indicación por la FDA o no esté aprobaron para su administración crónica, se debería advertir a los pacientes que este tratamiento no ha sido evaluado para seguridad y eficacia y no está aprobado por la FDA. Esta intervención y los detalles de los riesgos y beneficios de la estrategia sugerida de tratamiento deben documentarse en el expediente médico. El proveedor debe seleccionar en primer lugar medicamentos aprobados para bajar de peso y en caso de optar por otra estrategia se debería discutir los pro y contra junto con el paciente y justificar el por qué un medicamento fuera de aprobación fue el elegido. Las prácticas de venta de medicamentos para pérdida de peso de manera privada deberían evitarse porque podría interpretarse como un conflicto de intereses para el proveedor. Mecanismo de acción de los agentes farmacológicos De acuerdo con un reciente artículo sobre obesidad y su manejo farmacológico, los nuevos tratamientos antiobesidad deben apuntar hacia diferentes factores. Se requiere identificar fármacos que puedan selectivamente afectar el deseo y disfrute de comer, la plenitud y satisfacción. Las intervenciones diseñadas específicamente para modular estos procesos podrían ayudar a reducir la experiencia aversiva de la dieta y maximizar la capacidad de privilegiar la pérdida de peso por sobre el apetito. Se sabe muy poco sobre los efectos comportamentales de los fármacos antiobesidad en desarrollo, y existen pocas certezas sobre la eficacia de los nuevos tratamientos para tratar las causas subyacentes de la obesidad (39). Los fármacos para el tratamiento de la obesidad se clasifican, de acuerdo con sus mecanismos de acción, en 3 grandes categorías: a) reducción de la ingesta calórica; b) modificación del metabolismo intermediario y c) aumento del gasto calórico. 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:110, Agosto de 2018 Agentes noradrenérgicos Norepinefrina (NE): puede incrementar o disminuir la ingesta calórica dependiendo del sitio de acción. La acción de NE sobre receptores adrenérgicos tipo a1 localizados en neuronas del núcleo ventro-medial del hipotálamo disminuye la ingesta de alimentos. Los antagonistas de receptores adrenérgicos a1 y agonistas de a2 aumentan el peso, como terazozin. Los agonistas de receptores b2-adrenérgicos en el área perifornical, en cambio, disminuye la ingesta calórica y tiene un reducido efecto termogénico, como terbutalina, clembuterol y salbutamol. Los agonistas de receptores adrenérgicos b3 reducen la ingesta calórica a nivel central y periférico y estimulan débilmente la termogénesis. Los fármacos noradrenégicos, con excepción de mazindol, se derivan de la b-feniletilamina, cuya estructura química es similar a los neurotransmisores dopamina, epinefrina y norepinefrina. El fármaco prototipo de este grupo es la anfetamina. La modificación de la estructura de b-feniletilamina permite la obtención de una amplia gama de compuestos con diversas respuestas farmacológicas incluyendo la liberación de NE y dopamina de las vesículas presinápticas (benzfetamina, fendimetrazina, fentermina, y dietilpropión), la inhibición de la recaptación de NE (mazindol) (40) o la acción agonista sobre receptores adrenérgicos (fenilpropanolamina). Estos agentes reducen el peso corporal entre un 3 a 8% comparado con placebo y más del 5 % del peso corporal inicial, sin embargo, la posibilidad de desarrollar adicción, tolerancia y múltiples efectos adversos como xerostomía, constipación, insomnio, euforia, palpitaciones, arritmias, hipertensión arterial, isquemia miocárdica y valvulopatías los convierte en poco confiables y de uso limitado para el tratamiento crónico de la obesidad. Fenilpropanolamina (1R, 2S)-2-amino-1-fenil-propan-1-ol): es agonista de los receptores alfa- y beta-adrenérgicos y agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D1. Fue retirada del mercado por aumentar el riesgo de ictus hemorrágico en mujeres jóvenes (41). Fentermina (1,1-Dimetil-2-Fenietliamina): es un derivado b-fenil-amínico con perfil simpaticomimético que actúa en el núcleo para ventricular del hipotálamo a través de la interacción con 2 tipos de receptores b1 y b2. Es agonista de receptores noradrenérgicos y dopaminérgicos y suprime las señales de hambre y apetito. La fentermina fue aprobada para el tratamiento de la obesidad en el corto plazo, pero no en forma crónica, lo cual representa un obstáculo para los clínicos dado que es probable que ocurra una ganancia de peso luego de su suspensión. Para ello se lo puede emplear en forma intermitente lo que funciona mejor si el paciente está expuesto a factores ambientales circunstanciales que promueven ganancia de peso. Es, actualmente, el fármaco más prescripto para reducir el peso, asociado a su bajo costo comparativo (42). No hay datos fiables sobre seguridad a largo plazo aunque algunos datos recientes sobre 269 pacientes tratados sugieren un bajo potencial adictivo (43). Una dosis de 15 mg diaria es capaz de reducir > 7% el peso a los 6 meses. La dosis de inicio es de 7.5 mg que puede aumentarse progresivamente hasta 15 mg/d o más si no se obtienen beneficios significativos. Se sugiere un seguimiento mensual durante la escalada de dosis y luego cada 3 meses durante la fase de mantenimiento. Se prescribe con frecuencia fuera de indicación (off-label) por periodos largos de tiempo (6-12 meses) (44). Se administra a la dosis de 37,5 mg por la mañana (antes o 1-2 horas después del desayuno, pero no a última hora de la tarde). Hay pocos ensayos clínicos controlados en monoterapia con una duración ≥6 meses y los que describen sus efectos a largo plazo sobre los factores de peso cardiovascular incluyen muy pocos pacientes. En un ensayo doble ciego de 36 semanas de duración, la fentermina producía una pérdida de peso de 12,2 kg (4,8 kg el placebo) (45) y en un metaanálisis de 6 estudios de entre 2 y 24 semanas de duración, la fentermina (15-30 mg/d) producía una pérdida de peso adicional en relación a placebo de 3,6 kg, siendo la pérdida media del peso total de 6,3 kg (46). En otro ensayo controlado con placebo realizado en mujeres obesas tratadas con 30 mg de fentermina diariamente o de forma intermitente (en meses alternos) durante 36 semanas, la reducción del peso era similar con ambas pautas de tratamiento (12,2 y 13,0 kg, respectivamente, vs 4,8 kg con placebo). Cerca del 51% de los pacientes abandonaron el tratamiento (8% en el grupo placebo) debido a reacciones adversas centrales (47). Además, fentermina produce taquicardia y aumenta la presión arterial, estando contraindicado su uso en pacientes con enfermedades cardiovasculares o con glaucoma. Los efectos secundarios comprometen el sistema nervioso central (estimulación, inquietud, nerviosismo, insomnio, temblores, mareos y cefaleas, raramente euforia seguida por fatiga y depresión, los episodios psicóticos y alucinaciones), el aparato cardiovascular (disnea de esfuerzo, taquicardia, palpitaciones, hipertensión, dolor precordial, accidentes cerebrovasculares, hipertensión pulmonar primaria, angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y paro cardiaco), aparato gastrointestinal (náuseas, vómitos, boca seca, dolores abdominales, gusto desagradable, diarrea, constipación), trastornos en la micción, rash, impotencia, cambios de la libido, edema facial. Las contraindicaciones para su uso están dadas por la presencia de hipertensión arterial pulmonar, hipertensión arterial, enfermedad cerebrovascular, hipertiroidismo, manía o depresión, glaucoma, uso concomitante de IMAO. Dietilpropión (±)-2-(dietil-amino)-1-fenilpropan-1-ona): su mecanismo de acción es similar al de los otros supresores del apetito, pero sus efectos son más débiles que la dextro-anfetamina, la cual es de hecho 6 a 11 veces más fuerte que el dietilpropión cuando se administra por vía oral, y 10 a 20 veces más fuerte cuando se administra por inyección subcutánea. El dietilpropión (a través de la elevación de catecolaminas) eleva indirectamente los niveles de leptina e inhibe al neuropéptido Y (orexígeno). Tiene un bajo potencial adictivo dado que su actuación principal es a nivel hipotalámico. Se emplea habitualmente como complemento de restricción calórica en el tratamiento a corto plazo (6 semanas) de la obesidad exógena y con IMC inicial ≥ 30 kg/m2 que no han EDITORIAL SCIENS // 9

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