Trastornos del sueño. Parte III. Su tratamiento - Dra. Laura Sarubbo, Dr. Gustavo Tamosiunas, Dra. Stella Bocchino
Dra. Laura
Dra. Laura Sarubbo, Dr. Gustavo Tamosiunas, Dra. Stella Bocchino cipales núcleos desde el hipotálamo se proyectan a prácticamente todo el cerebro. La actividad histaminérgica es prácticamente durante las horas de vigilia estando casi sin activarse durante el sueño profundo y fase REM. Los agonistas de H1 y H2 promueven la vigilia a expensas del sueño profundo y REM de tal manera que los antagonistas H1 inducen somnolencia y aumento el tiempo de sueño REM y sueño profundo. Los antialérgicos anti H1 provocan frecuentemente sedación y, a veces, se ha utilizado por estos efectos no solo en cuadros alérgicos sino para favorecer el sueño. Sin embargo, más que una acción hipnótica sería un efecto sedante. Como estos medicamentos además tienen fuertes efectos antimuscarínicos probablemente los efectos sedantes se deban a una sinérgia entre efectos antimuscarínicos y anti H1. Recordemos que existen otros medicamentos psicotrópicos con efectos anti H1 así como antimuscarínicos como son los antipsicóticos y antidepresivos aunque con diferencias entre ellos en cuanto a la sensibilidad para modular estos sistemas. La adenosina, no siendo un neurotrasmisor, es un mediador que modula el sueño. Aumenta su concentración en el cerebro durante la privación de sueño y restablece sus valores luego de su recuperación. Podría explicar la somnolencia en momentos de vigilia duradera. Debido al papel modulador de la neurotrasmisión a nivel presináptico se ha hipotetizado que la adenosina promueve el sueño a través de inhibir liberación de neurotransmisores acetilcolina e histamina (que como ya vimos, facilitan la vigilia). De esta manera, los antagonistas de la adenosina como las xantinas que se encuentran en bebidas como té, café, mate, así como en preparaciones de dosis fijas combinadas en antigripales y antimigrañosos, producen reducción del tiempo de sueño profundo y del sueño REM promoviendo la duración del tiempo de vigilia. A fines del siglo pasado, en 1998, se descubrió un nuevo sistema de neurotrasmisión central, el sistema de las orexinas / hipocretinas a nivel hipotalámico que modulan tanto la ingesta como el ciclo sueño vigilia. Estos neuropéptidos que son orexígenas tienen un efecto de potenciar neuronas “de la vigilia” como son las histaminérgicas, serotoninérgicas, colinérgicas y noradrenérgicas. De esta manera, tienen un efecto de potenciar y consolidar la vigilia. Tienen un tipo de descarga tónica durante la vigilia y reducen su actividad durante el sueño y vuelve a elevarse al final de fase REM. Se ha visto mutación con reducción de este sistema en la narcolepsia (somnolencia excesiva) y se cuenta ya con agonistas (ALA11-orexin B) y antagonistas selectivos de subtipo 1 y 2 como el almorexant. Este último alcanzó la fase III y fue suspendido por el fabricante en 2011 por razones de seguridad. Sin embargo, el suvorexant (otro antagonista) sí fue aprobado recientemente como hipnótico en EE. UU. por la FDA y ya se cuenta en varios países de la región, aunque ha habido reportes de ANMAT de aumento de la ideación suicida que habrá que confirmar con farmacovigilancia activa (Valencia, 2010; Salin, 2016). El GABA es el principal neurotrasmisor inhibitorio del SNC y es conocido por nosotros desde que es el sitio de acción de los hipnóticos más utilizados hoy como las benzodiacepinas así como los fármacos Z. Las benzodiacepinas provocan disminución del tiempo de vigilia y aumento de sueño total, especialmente del sueño profundo con reducción de la latencia para su inicio. Sin embargo, como todos los anteriores producen alteración de la arquitectura del sueño. Especialmente, las benzodiacepinas reducen el sueño REM. Sus efectos a largo plazo sobre la memoria, funciones cognitivas, caídas en sujetos de edad avanzada, las dificultades de su deshabituación y del rápido desarrollo de tolerancia se han constituido en un problema que, como dijimos, urge solucionar (Campagne, 2005). Los llamados cronobióticos son medicamentos capaces de modificar los ritmos circadianos, dentro de estos el prototipo es la melatonina que, como sabemos, está involucrada en el ciclo sueño vigilia. La luz a través de la retina y vía núcleos supraquiasmáticos inhibe la liberación de melatonina de la glándula pineal durante el día. Lo opuesto ocurre durante la noche en que se libera esta hormona. La luz bloquea nuevamente esta vía por neuronas glutaminérgicas. La melatonina induce el sueño a través de este mecanismo luz oscuridad, es decir, del ritmo circadiano, y es principalmente cuando existen circunstancias como la edad, cambios de uso horario, actividad laboral nocturna donde el uso de melatonina tiene su mayor beneficio especialmente en preparaciones de liberación prolongada. Contamos con agonistas melatoninérgicos como el ramelteón aprobado como hipnótico y la agomelatina aprobado inicialmente como antidepresivo, indicado sobre todo en las alteraciones del sueño de los trastornos depresivos, sus efectos sobre ciclo sueño vigilia parecen ser más ventajosos. Sin embargo, los efectos sobre la función hepática y la necesidad de su monitorización han reducido el entusiasmo inicial (Cardinali, 2007; Escames, 2009). La dopamina es un neurotrasmisor involucrado en funciones motoras, endócrinas, oculares, en el mecanismo de recompensa y, además, en el ciclo sueño vigilia, por lo tanto, es un eslabón más a considerar. Contamos con un grupo de psicofármacos muy empleados que bloquean los receptores D2 principalmente, los antipsicóticos tanto los típicos como los atípicos (aunque estos en una relación de dosis diferente), provocando sedación dosis dependiente; de hecho, fueron clasificados en su momento como tranquilizantes mayores. Hoy, los de segunda generación como quetiapina, olanzapina y risperidona, principalmente, son utilizados para inducir el sueño más allá de sus efectos sobre la agresividad y la excitación, especialmente en personas mayores de edad. Sin embargo, no tienen un claro efecto hipnótico y sus efectos a largo plazo sobre el metabolismo, el riesgo cardiovascular y el 10 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 aumento de mortalidad nos alerta sobre un uso que se está extendiendo demasiado rápido. No debería considerarse la alternativa rápida a las benzodiacepinas. Recordemos que en mayor medida los típicos, pero también los atípicos, modulan en forma negativa a la histamina y la acetilcolina potenciando sus efectos depresores sobre la vigilia. Asimismo, aquellos que aumentan la liberación de dopamina, como metilfenidato, modafinilo y derivados anfetamínicos, aumentan el tiempo de vigilia y pueden producir insomnio. El modafinilo ha sido aprobado para evitar la somnolencia excesiva en sujetos con narcolepsia y apnea obstructiva del sueño. Hemos comentado ya el efecto sobre la vigilia del bupropión a propósito de sus efectos sobre la noradrenalina, aunque también presenta efectos sobre la recaptación de dopamina. Conclusiones La delicada regulación a través de múltiples sistemas homeostáticos que involucran diferentes redes neurales que están implicadas en el ciclo sueño vigilia nos impide, al estado actual del conocimiento, disponer de un hipnótico ideal. Los más utilizados, hasta el momento los benzodiacepínicos, pero también muchos de los que hoy están siendo usados en sustitución de los anteriores para el tratamiento de los trastornos del sueño, muestran el desarrollo de tolerancia a sus efectos, lo que evidencia la puesta en marcha de los mecanismos de compensación del organismo. Un abordaje terapéutico racional deberá ser cuidadoso e integral, ajustado al diagnóstico e individualizado para cada situación en particular. Cuando se considere necesario e imprescindible se podrá recurrir a los fármacos hipnóticos por períodos cortos o en forma intermitente, a la espera de que las otras medidas terapéuticas vayan produciendo sus efectos. No nos cansaremos de insistir en que las alteraciones del sueño son una de las patologías que tenemos que tratar con mucha cautela, investigando sus causas y modificando todas aquellas circunstancias que puedan ser corregidas para permitir un buen dormir. Su tratamiento deberá hacerse mediante el uso racional, tanto de las medidas terapéuticas no medicamentosas (psicoterapia, higiene del sueño, psicoeducación, técnicas de relajación), como psicofarmacológicas que se estimen adecuadas para cada caso en particular. Bibliografía • Bocchino S. et al. Trastornos del sueño parte 1.Rev. Psicofarmacología 2017; 8 (8-15) ed. Sciens. • Brusco I. Trastornos del sueño y de los ritmos biológicos en la enfermedad de Alzheimer. Ed Salerno, 2012. • Campagne DM, García Campayo J. El inadecuado uso de las benzodiacepinas. Semergen. 2005;31(7):319-24. • Cardinali D. Melatonina: fisiología y aplicaciones clínicas. Rev. Arg. de Psiquiat. 2007, Vol. XVIII: 288-293. • Chavez M, Navas M y cols. En busca del Hipnótico ideal. Tratamiento farmacológico del insomnio. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica. Enero 2017. • Contreras A. Insomnio. Generalidades y alternativas terapéuticas de última generación. Rev. Med. Clin. Condes 2013, 24 (3); 433-441. • Díaz Negrillo A. Bases neuroquímicas implicadas en la regulación del sueño. Arch. Neurocien (Mex) 18 (1) Enero-Marzo 2013. • Escames G, Acuña Castroviejo D. Melatonina, análogos sintéticos y el ritmo sueño/vigilia. Rev Neurol 2009; 48: 245-54. • Franco-Pérez J, Ballesteros Zebadúa P y cols. Principales neurotransmisores involucrados en la regulación del ciclo sueño vigilia. Rev. Invest. Clín. 2012, 64 (2); 182-191. • Hospital Universitario Vall D´Hebrón. Insomnio. Pautas de actuación y seguimiento del Colegio Médico de España y la Unidad de Sueño del Hospital Universitario Vall D´Hebrón. Barcelona 2016. • Jufe G. Nuevos hipnóticos. Perspectivas desde la fisiología del sueño. Rev. Arg. de Psiquiat. 2007, Vol. XVIII: 294-299. • Purves D. et al. Neurociencia 5° edición. Editorial Médica Panamericana 2012; 28: 625-646. • Salin Pascual R. Nuevas estrategias farmacológicas para el manejo del insomnio: Suvorexant, antagonista de receptores orexígenos. Rev. Mex. Neurociencias. Nov-Diciembre 2016. 17 (6); 97-105. • Speranza N, Domínguez V y cols. Consumo de benzodiacepinas en la población uruguaya: un posible problema de salud. pública. Rev. Med. Urug. 2015 31 (2) 112-119. • Valencia M, Cassiani C y cols. El sistema orexígeno / hipocretinérgico y su rol en los trastornos del sueño. Salud Uninorte. Barranquilla. 2010 26 (2); 285-297. • Zieher L.M. et al. Psicofarmacología clínica y sus Bases Neurocientíficas. 3° edición 2003; 14:259-276. EDITORIAL SCIENS // 11
