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Conducta maternal y apego: consideraciones clínicas y epigenéticas. Mecanismos epigenéticos de los fármacos Dra. Miriam P. Dahan

Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 una alteración del ritmo circadiano y de secreción aumentada de GC. También se pudo investigar trastornos del comportamiento y altos niveles de ansiedad y depresión en la edad adulta (Darnaudery y Maccari, 2008). • Durante los principios de la vida posnatal en los estudios realizados, las experiencias sociales tempranas tienen gran impacto, en particular la conducta materna e interacción entre pares, esta última estudiada en forma experimental a través del nido comunal (NC). Las estimulaciones sociales tempranas afectan los niveles de neurotrofina a largo plazo. Se considera que la vulnerabilidad a trastornos psiquiátricos como la depresión se relaciona con alteración en los niveles de neurotrofinas, en especial de BDNF (Branchi et al., 2006). Una disminución sostenida en la metilación dentro del promotor BDNF puede mediar la elevación sostenida de transcripción BDNF en neuronas corticales (Feng et al., 2007). Los cambios que se inducen en la crianza de cachorros dentro de un NC, como una mejor atención materna, parece ser transmitido durante al menos tres generaciones, incluso cuando la segunda y la tercera generación no vive en tales nidos (McEwen, 2008). En un estudio realizado para constatar los efectos de la adversidad temprana en el desarrollo neuroconductual posterior, se efectuó la clasificación de las camadas (ratas) según la conducta materna (Sequeira-Cordero et al., 2013). Así, dependiendo de la frecuencia de la conducta de LA durante los primeros días de vida (que podría ser equivalente a la infancia temprana en humanos), la muestra de ratas macho fue subdividida en crías de madres con alto, medio y bajo LA, según el protocolo descrito por Champagne y col. (2003). Más tarde, para identificar los posibles efectos del cuidado materno, los dos grupos de crías fueron comparadas entre sí a las cuatro semanas de edad con respecto a una serie de parámetros conductuales y neurobiológicos (Sequeira-Cordero et al., 2013). El estudio de conductas relacionadas con la ansiedad fue realizado con la prueba de campo abierto, donde el animal puede explorar libremente (Gould y et al., 2009). Animales poco ansiosos, al menos en la cepa utilizada en este estudio (Sprague-Dawley), tendieron a desplazarse menos que los animales más ansiosos. Las crías de madres con bajo cuidado (ambiente temprano adverso) se desplazaron más, lo cual fue interpretado como un indicativo de mayores niveles de ansiedad, en comparación con las crías de madres con alto cuidado. Por otro lado, también analizaron conductas relacionadas con la depresión utilizando la prueba de nado forzado (Slattery y Cryan, 2012). En esta prueba se pone al animal a nadar en un tanque de agua durante una primera sesión, en la cual aprende que no hay escapatoria posible. Un día después, en una segunda sesión, al enfrentarse de nuevo al estrés de tener que nadar sin posibilidad de escapatoria, el animal expresa altos niveles de inmovilidad, es decir, permanece únicamente flotando. Esta conducta se menciona como reacción de desesperanza y ha sido relacionada con conductas depresivas. La adquisición de la desesperanza (incremento en el tiempo de inmovilidad en la segunda sesión con respecto a la primera) fue mayor en animales con bajo cuidado LA (Gráfico 1). Adquisición de la desesperanza según el cambio en el tiempo de inmovilidad entre la preprueba y la prueba. El porcentaje de cambio en el tiempo de inmovilidad entre sesiones es significativamente mayor en crías de madres con bajo LA. Para considerar el sustrato neurobiológico implicado investigaron las diferencias entre crías con alto y bajo LA, en tres regiones cerebrales: corteza prefrontal, hipocampo y núcleo accumbens. Los animales con bajo cuidado presentaron niveles más bajos en la neurotransmisión de serotonina y menores niveles de expresión del gen TrkB (tirosin quinasa B) en el Gráfico 1 Sequeira-Cordero A et al., 2013. Maternal behavior as an early modulator of neurobehavioral offspring responses by Sprague-Dawley rats. EDITORIAL SCIENS // 21

Dra. Miriam P. Dahan núcleo accumbens, al compararlos con crías de madres con alto cuidado. Por otro lado, no encontraron diferencias entre ambos grupos con respecto a las mediciones hechas en hipocampo y corteza prefrontal. De acuerdo con estos resultados, propusieron que el cuidado materno es capaz de modular la neurotransmisión de serotonina en el núcleo accumbens y esto, a su vez, podría regular la expresión del gen TrkB (Sequeira-Cordero et al., 2013). Este gen codifica el receptor de la neurotrofina BDNF, proteína relevante en el cerebro que participa en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y conductuales. Es entonces que, el bajo cuidado de las crías y un ambiente temprano adverso se correlacionan con una disminución en la transmisión serotoninérgica y en la expresión del receptor TrkB y, por lo tanto, con una disminución en las vías de señalización que controlan diferentes procesos cerebrales. Esto podría estar asociado con el desarrollo de conductas relacionadas con la ansiedad y la depresión. En el trabajo proponen, además, como hipótesis, que la modulación en la expresión del receptor TrkB podría estar sujeta a algunos mecanismos de regulación epigenética (metilación del ADN y modificaciones de proteínas histonas), como había sido previamente reportado (Weaver et al., 2004; Champagne et al., 2003). Gen-ambiente En un estudio realizado para investigar la relación gen-ambiente se constató que los estilos de apego se establecen poco después del nacimiento y forman la base para una vida psicológica saludable durante la adultez. Se investigó si los antecedentes genéticos (es decir, cepas isogénicas: C57BL / 6N y BALB / c) y los efectos epigenéticos influyen en los estilos de fijación en ratones, descubriendo que un surtido genético y epigenético específico desempeña un papel en el desarrollo de un estilo de fijación seguro o inseguro (Lassi y Tucci, 2017). Cuando las madres biológicas cuidan a sus crías, el estilo de apego es principalmente seguro, independientemente del entorno genético. Sin embargo, cuando las madres de crianza crían cachorros, el estilo de apego puede ser seguro o inseguro. Se observó también que la fijación segura de los ratones conduce a una mayor sociabilidad durante la adultez, mientras que una fijación insegura conduce a una sociabilidad reducida. Los bebés con apego seguro confían en su cuidador principal como una base segura y desarrollan autonomía, una autoimagen positiva y la capacidad de entablar relaciones emocionalmente cercanas (Bucci et al., 2016), mientras que el apego inseguro se desarrolla cuando el cuidador no es consistente y no responde a las necesidades del bebé. Las consecuencias de los estilos de apego disfuncionales varían y afectan adversamente la personalidad, la seguridad, la emocionalidad y la sociabilidad de los adultos (Bremner, 2003; Heim y Nemeroff, 2001; Landers & Sullivan, 2012; Sheinbaum et al., 2015; Sullivan, 2012). El estudio fue realizado con ratones como un modelo para comprender los componentes genéticos y epigenéticos de los estilos de apego temprano y las consecuencias de este apego en la edad adulta (Tabla 1). Se basaron en los diferentes estilos de maternidad de dos cepas cosanguíneas comunes: BALB / c y C57BL / 6N. Mientras que las cepas BALB /c, pasan menos tiempo lamiendo a sus cachorros y muestran menos cuidados, las cepas C57BL / 6N son reconocidas como “buenas madres” (Calatayud et al., 2004; Priebe et al., 2005; Tarantino et al., 2011). Para evaluar los comportamientos de apego en niños de 1 año, Ainsworth ideó el procedimiento de situación extraña (SSP) (Ainsworth et al., 1978). Es una prueba de comportamiento basada en la tendencia natural de los bebés a unirse a los cuidadores, preferentemente la madre. En el SSP, se registra durante varios episodios cortos en una habitación, durante los cuales el bebé está en presencia de la madre y /o un extraño. Después de una evaluación de los estilos de interacción entre la madre y el bebé, el experimento evalúa la respuesta del bebé en presencia de una mujer desconocida (extraño) junto con la madre y luego en presencia del extraño solo. En este punto, la madre regresa mientras el extraño sale Tabla 1 La interacción gen-ambiente influye en el estilo de apego en los ratones Número de animales testeados para cada condición experimental Madre Genotipo Número de camadas Número de cachorros por camada Número total de cachorros 1. El número total de animales testeados fue de 140. Se testearon dos camadas para cada genotipo. Cada camada fue de 6 o 10; 64 cachorros fueron de crianza, mientras que 76 fueron criados por sus madres biológicas. Biológica De Crianza (A) C57Bl/6N (B) F1r (C) F1 (D) BALB/c (A) C57Bl/6N (B) F1r (C) F1 (D) BALB/c 2 2 2 2 2 2 2 2 10, 10 10, 10 10, 6 10, 10 10, 6 10, 6 10, 6 10, 6 20 20 16 20 16 16 16 16 G. Lassi G, Tucci V. Gene-environment interaction influences attachment-like style in mice. 2017. 22 // EDITORIAL SCIENS

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