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Conducta maternal y apego: consideraciones clínicas y epigenéticas. Mecanismos epigenéticos de los fármacos Dra. Miriam P. Dahan

Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 La fosforilación del CREB conlleva mecanismos epigenéticos ya que promueve la activación y la unión de un coactivador de la transcripción: CBP (proteína de unión del CREB); esta provoca la acetilación de histonas –actividad HAT intrínseca, histona acetil transferasa–, se abre la cromatina, facilitándose la unión del CREB al CRE y la subsiguiente activación transcripcional del BDNF (Wang et al., 2008). La administración crónica de diferentes antidepresivos produce el aumento de neuronas piramidales del área CA3 y las células granulares del giro dentado del hipocampo, en regiones límbicas y en corteza prefrontal (CPF). Es de señalar que el estrés produce disminución de esta neurotrofina. Otra vía de señalización, la MAP quinasa (MAPK) está relacionada con la supervivencia neuronal, la formación de memorias y diversos cambios plásticos. Por ella se fosforilará al CREB induciendo la expresión de Bcl-2, principal proteína antiapoptótica. También se menciona otra vía de señalización utilizada por el receptor TrkB, la fosfatidilinositol-3´quinasa (PI3K), por la cual el BDNF inactiva proteínas proapoptóticas como la Bad. El corolario sería: antidepresivos: efectos neurotróficos: intrincada maquinaria celular: CREB/BDNF/TrkB/MAPquinasa/ Bcl-2. Por lo tanto la acción del estrés sobre un organismo predispuesto implicaría en la fisiopatología de la depresión la disrupción de la neuroplasticidad, que sería bloqueada o revertida por los antidepresivos (Alvano, 2016) (Figura 3). La represión del gen del BDNF originada por el estrés puede ser revertida por la Imipramina, según fuera demostrado por Nestler, al inducir una acetilación de la histona: el mecanismo de acción de la imipramina es la disminución selectiva en el hipocampo de los niveles de la enzima histona deacetilasa-5 (HDAC-5) (Tsankova et al., 2007). Los cambios de larga duración en la expresión de los factores neurotróficos y otras señales moleculares por alteraciones epigenéticas, se relacionaron con la depresión y la respuesta al tratamiento (Duman, 2013). Se ha informado como efecto del tratamiento antidepresivo crónico, aumento de la neurogénesis y de la arborización dendrítica en el hipocampo (Willner et al., 2013) y en la corteza prefrontal medial (CPFm) (Duman, 2013) (Figura 4). Si bien se sabe por diferentes estudios realizados que las acciones de los antidepresivos mediadas por el BDNF son esenciales, podrían intervenir otros factores neurotróficos. Uno de los más estudiados ha sido el factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF). Se ha demostrado que mientras el BDNF es requerido para la supervivencia de las nuevas neuronas, en el proceso de proliferación estaría involucrado principalmente el VEGF (Willner, 2013). Otros factores a considerar son: el factor de crecimiento 1 similar a la insulina y el factor de crecimiento de fibroblastos. Si bien el BDNF tiene efectos de tipo antidepresivo en el hipocampo, cuando se administra en el núcleo accumbens (NAc), provoca lo contrario, un efecto prodepresivo. De todas maneras, el tratamiento sistémico y crónico con BDNF tiene efectos antidepresivos lo que indica que el efecto en el hipocampo es el que predomina (Willner, 2013). Los tratamientos crónicos con antidepresivos aumentan la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo (Surget et al., 2008). La activación de sinapsis serotoninérgicas y noradrenérgicas en el hipocampo aumenta la producción de factores neurotróficos, lo que lleva a la reparación del daño morfológico producido por el estrés. En la depresión hay una información afectiva sesgada, con un incremento de la activación de la amígdala y disminución de la respuesta del NAc, ambas estructuras reguladas por la habénula lateral (HBL). Esta es activada por el estrés y su principal eferencia es el núcleo dorsal del rafe (NDR) y en segundo lugar el área tegmental ventral (ATV) (Willner, 2013). Como dato significativo se ha propuesto en forma reciente un modelo alternativo “neuropsicológico cognitivo” donde se plantea que los antidepresivos causan cambios relativamente rápidos en el procesamiento de información emocional, pero Figura 4 Modificado de Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress, 2002. EDITORIAL SCIENS // 25

Dra. Miriam P. Dahan sin embargo la mejora anímica es lenta ya que el paciente debe volver a aprender asociaciones emocionales (Pringle et al., 2011; Roiser et al., 2012). En otras investigaciones realizadas con modelos de roedores expuestos a estrés crónico se estudiaron los mecanismos moleculares de la depresión (Chistiakov et al., 2017). En estos modelos, la exposición temprana al estrés crónico, como el estrés prenatal o posnatal, indujo respuestas de estrés hiperactivas a largo plazo, anomalías del comportamiento y deficiencias funcionales en la función cerebral que persisten en la edad adulta. Además, estas alteraciones pueden transmitirse a descendientes de animales crónicamente estresados a través de varias generaciones. Es así que el estrés crónico produjo cambios epigenéticos estables en regiones cerebrales, principalmente en el sistema límbico. El tratamiento con antidepresivos pudo modificar la programación epigenética que fue inducida por el estrés anormal. Se sabe que el fracaso para hacer frente al estrés puede predisponer a un amplio espectro de enfermedades somáticas, como cáncer o patología cardiovascular, y participar en el inicio de anormalidades del estado de ánimo como depresión y trastornos de ansiedad (Wood y Valentino, 2017); McCrory et al., 2012). Estas modificaciones que forman parte entre otras de los mecanismos epigenéticos, están mediadas por una maquinaria enzimática epigenética especial que incluye ADN metiltransferasas (DNMT), histonas acetiltransferasas (HAT), histonas desacetilasas (HDAC) y otras enzimas. Los estudios en estos modelos animales mostraron que la experiencia de la vida temprana, incluidos los eventos estresantes y el cuidado materno, influyen en las respuestas al estrés a través de la programación epigenética a largo plazo (Bale, Baram et al., 2010). La adversidad temprana modulaba la acetilación de la histona a través de cambios en los niveles de HDACs. En ratones adultos, la separación maternal condujo a niveles reducidos de HDACs en el cerebro anterior asociado con la elevación paralela en la marca H4K12 acetilada (Levine y Worrell et al., 2012). En los estudios se pudo demostrar que la terapia crónica con imipramina suprime la transcripción de CRH e induce hipermetilación de ADN en el locus de CRH solo en ratones sometidos a estrés social (Elliott, Ezra-Nevo, Regev et al., 2010). Otros investigadores mostraron reducción crónica inducida por el estrés de la acetilación de H3 en el hipocampo. La disminución en el hipocampo en la acetilación de H3 fue revertida por la imipramina (Hollis, Wang, Dietz, Gunjan et al., 2010; Hollis, Duclot, Gunjan, Kabbaj, 2011). La abundancia de datos generados a partir de modelos de roedores con estrés crónico sugiere un papel suficiente de modificaciones epigenéticas en la inducción y la regulación de las anomalías transcripcionales globales que pueden contribuir sustancialmente a la depresión. En comparación con el estrés adulto, las alteraciones inducidas por eventos adversos tempranos, como el estrés prenatal y el posnatal, tienen efectos más fuertes y más largos que pueden transmitirse a través de las generaciones. Los estudios epigenéticos actuales evolucionan para analizar genes candidatos individuales a la implicación del genoma con técnicas integradas como el uso combinatorio de ChIP-seq (método utilizado para analizar las interacciones de proteínas con el ADN). Si se considera un papel exclusivo de las alteraciones del hipocampo en la patogenia de la depresión y otras enfermedades relacionadas con el estrés, la remodelación anormal de la cromatina en el hipocampo puede conducir a la sobreactivación de muchos retrotransposones –elementos genéticos que se pueden amplificar a sí mismos en un genoma y son ubicuos componentes del ADN de muchos organismos eucariotas– cuyo papel en el desarrollo de enfermedades neuropsiquiátricas debe ser investigado más a fondo. Otro aspecto es la función en relación con el estrés, de la hidroximetilación del ADN en el cerebro poco conocida y se sugiere un posible papel de esta marca epigenética en la función neuronal (Houston et al., 2013). En una revisión sistemática de la literatura en relación a los medicamentos utilizados para el tratamiento de los trastornos bipolares –estabilizadores del ánimo y antipsicóticos– y las modificaciones epigenéticas (Lockwood y Youssef, 2017) se incluyeron seis estudios con criterios de inclusión preespecificados. En estos estudios se investigaron los efectos epigenéticos con litio y ácido valproico administrados a ratas (Lee et al., 2015). Pudieron encontrar un aumento en la expresión de Lepr –gen Lepr, receptor de la leptina– al observar las células del hipocampo de las ratas que habían sido tratadas con litio y ácido valproico durante 30 días. Las alternancias epigenéticas en este estudio pueden explicar el mecanismo de acción, al menos en parte, para estos dos medicamentos. Sin embargo, los autores plantean que lo observado podría ser el efecto secundario metabólico relacionado con la leptina, diferenciándolo del efecto estabilizador del estado de ánimo. En otro estudio investigaron la metilación en personas durante diferentes estados de ánimo (maníaco, hipomaníaco, mixto, eutímico y deprimido) y analizaron los efectos del ácido valproico y el litio sobre la modulación BDNF (Dell’Osso et al., 2014). Los investigadores analizaron los niveles de BDNF a través de muestras de sangre periférica de células mononucleares y hallaron que, en un estado de ánimo mixto o maníaco, los niveles de metilación del BDNF se aproximaban a la de los sujetos control, pero que los pacientes en estado eutímico o deprimido tenían significativamente mayores niveles de metilación de BDNF. Se consideró de gran valor que en el estudio se examinara específicamente los estados de ánimo. Aunque en esta investigación la disminución en la metilación de BDNF no se mostró en un nivel estadísticamente significativo, se cree que es posible que el nivel pueda alcanzar significación con un tamaño de muestra más grande. En la línea de investigación con antipsicóticos, Melka y colaboradores realizaron dos estudios para investigar los efectos de la olanzapina en ratas (Melka et al., 2013; Melka et al., 2014). De los genes investigados en el primero de los trabajos –un estudio preliminar por la cantidad pequeña de ratas que integraron la muestra–, 19 de 40 mostraron diferencias 26 // EDITORIAL SCIENS

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