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111 - M Dahan - Noviembre 2018

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Conducta maternal y apego: consideraciones clínicas y epigenéticas. Mecanismos epigenéticos de los fármacos Dra. Miriam P. Dahan

Psicofarmacología

Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 significativas de metilación cuando fueron tratadas con olanzapina. Los mismos representan principalmente aumentos en la metilación en el hipocampo. Por otro lado, encontraron muchos cambios en la expresión de dopamina secundaria a la administración de olanzapina (Melka et al., 2013). Posteriormente, Melka y colaboradores profundizaron el primer estudio para investigar los efectos epigenéticos de olanzapina en el cerebelo, el hígado y el hipocampo de ratas, ampliando la muestra. Como en el estudio anterior, encontraron que los cambios en la metilación observados eran específicos del tejido. En el hipocampo hubo un aumento significativo de la metilación en la vía dopamina-DARPP32 (fosfoproteína neuronal). También hubo una disminución en la metilación en CDC42 (proteína de unión). Este estudio confirmó los resultados obtendios en la primera investigación y aclaró algunos de los cambios epigenéticos que se observaron al administrar olanzapina (Melka et al., 2014). Una de las implicaciones prácticas de descubrir los efectos epigenéticos de diferentes medicamentos es guiar aún más la estadificación y el tratamiento de pacientes, por ejemplo con trastorno bipolar, con el fin de proporcionar una mejor y más personalizada atención. Es importante señalar, también, los cambios neuroplásticos posibles de las psicoterapias, de diferente marco teórico, con un efecto denominado top down, es decir de arriba hacia abajo (el efecto de los antidepresivos es bottom up, de Figura 5 Cambios córtico-límbicos asociados con la medicación y con la psicoterapia Moncaut, 2010. En: Alvano. Trastornos depresivos y de ansiedad; 2010. Figura 6 Cambios córtico límbicos asociados con la medicación y con la psicoterapia Aunque la psicoterapia y los antodepresivos inicialmente pueden actuar en áreas diferentes, después de un período prolongado ambos terminarán provocando la normalización de las funciones córtico-límbicas. Moncaut, 2010. En: Alvano. Trastornos depresivos y de ansiedad, 2010. EDITORIAL SCIENS // 27

Dra. Miriam P. Dahan abajo hacia arriba), capaz de regular áreas límbicas como la amígdala, con aumento de la actividad cortical, CPF (Alvano, 2010; De Rubeis, 2008; Alvano y Moncaut, 2016) (Figuras 5 y 6). Retomando, vemos entonces, que la literatura actual muestra que algunos de los medicamentos psiquiátricos investigados pueden tener efectos epigenéticos. Por lo tanto, comprender mejor las complejidades del epigenoma y profundizar los posibles efectos y contribuciones de los medicamentos en los diversos estados de enfermedad, deviene crucial para el futuro del diseño de fármacos y el desarrollo de nuevas terapias. Conclusiones • Neurodesarrollo y ambiente constituyen pilares centrales desde las primeras etapas de la vida. • De acuerdo con la investigación realizada en el presente trabajo, se sabe que el cerebro está sujeto a influencias ambientales que actúan en su estructura y función. • La plasticidad cerebral subraya la capacidad de resistir y adaptarse dinámicamente a estímulos del estrés ambiental. Es entonces que el estrés de la vida temprana afecta diferentes funciones y estructuras en el neurodesarrollo y puede conducir a trastornos de diferente gravedad. Se concluye, además, que el estrés de la vida temprana puede explicar un mayor efecto epigenómico, que el de la vida adulta. • Sabemos que un bebé requiere de un adecuado ambiente que estimule su desarrollo y maduración; el apego (attachment), definido por Bowlby contribuye a la supervivencia física y psíquica del sujeto generando seguridad y facilitando el conocimiento del mundo, en la medida que el niño va conformando modelos de representación internos. La interrupción temprana de la relación de apego madre-hijo tiene un efecto negativo en la plasticidad del cerebro y predispone a trastornos de diversas características. • En los estudios realizados en modelos animales se constató que, cuanto más frecuente es la conducta maternal de lamido a la cría en el primer tiempo, mayor será la expresión genética de los receptores a glucocorticoides y, en consecuencia, será menor la respuesta frente a eventos estresantes. Esta regulación denominada epigenética, se da a través de modificaciones funcionales del genoma que no involucran cambios en la secuencia de nucleótidos. • Diferencias significativas se subrayan en sujetos suicidas con historia de maltrato infantil, donde se hallaron menos niveles de ARN mensajero de los receptores glucocorticoides, así como una metilación mayor del promotor de la expresión de estos (NR3C1). Estos hallazgos pueden relacionarse con una regulación epigenética de los receptores glucocorticoides, que promueve una mayor y más sostenida respuesta al estrés ante eventos amenazantes y traumáticos. • La epigenética cambia la perspectiva de la interacción de nuestro bagaje genético con el medioambiente, ya que seríamos capaces de responder y adaptarnos a tales condiciones, además de transmitir esta información a nuestros hijos. • Por lo tanto, los hallazgos sobre la regulación epigenética a través de los comportamientos de apego, muestran la interacción entre desarrollo, genética y psicopatología. • Algunos psicofármacos pueden producir también modificaciones epigenéticas. En la fisiopatología de la depresión, la disrupción de la neuroplasticidad por acción del estrés sería bloqueada o revertida por los antidepresivos. • Se constató, como efecto del tratamiento antidepresivo crónico, en algunos de los estudios efectuados, el aumento de la neurogénesis y de la arborización dendrítica en el hipocampo y en la corteza prefrontal medial (CPFm) y el incremento de la producción de factores neurotróficos como el BDNF, lo que lleva a la reparación del daño morfológico producido por el estrés. • La terapéutica epigenómica podría ser muy prometedora para el tratamiento de enfermedades complejas y las intervenciones personalizadas, entre estas los trastornos psiquiátricos. • Es posible, entonces, que con el conocimiento de los mecanismos epigenéticos, las “drogas epigenéticas” puedan ser la próxima vanguardia de la psicofarmacología. • Es dable destacar que la antinomia histórica “natura-nurtura” ha sido superada, sentando así las bases para nuevos abordajes en los conceptos de salud y enfermedad. • Es así que el “dogma” de la era genética atraviesa una innovadora “revolución”, considerando la relevancia y el “engranaje” particular entre la secuencia de genes y el contexto de su ambiente. Agradecimientos A mi Papá, “arborización dendrítica” en mi ser y mi familia, y con él a mi Mamá también, quien pocos meses antes de emprender “su nuevo viaje”, me impulsó a concluir este trabajo. ¡Siempre gracias! A mi familia toda (un tono de color mayor a mi esposo y mis hijas) y a mis amigos, que siempre están. Un agradecimiento particular a los Directores y a la Coordinadora de la Maestría que me permitieron este nuevo y fructífero aprendizaje. 28 // EDITORIAL SCIENS

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