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Psico 111 - 2

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Conducta maternal y apego: consideraciones clínicas y epigenéticas. Mecanismos epigenéticos de los fármacos Dra. Miriam P. Dahan

Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 Las especies precociales (ya mencionadas), nacen con un nivel de desarrollo motor y perceptivo, por lo que muy rápidamente pueden moverse y seguir a su objeto de referencia (seguir a su objeto materno). El ser humano, en cambio, se encuentra entre las especies altriciales; las “crías” de estas especies nacen con los mecanismos perceptivos escasamente desarrollados y con poca movilidad. Dentro de las especies altriciales, el período de crecimiento del ser humano es especialmente lento y requiere un largo aprendizaje. Para que sea posible, resulta necesario que se desarrolle el proceso de apego, es decir, un tipo determinado de relación maternal que permita que el hijo sobreviva biológica y psicológicamente. En las conductas de apego, las sustancias que intervienen son algunos neuropéptidos como la oxitocina y la prolactina, así como también los opioides endógenos como las endorfinas. Se demostró sobre todo en la investigación animal, que tanto los opioides cerebrales como los circuitos sobre los que actúa la oxitocina son activados por actividades sociales tales como el juego, el acicalamiento de las crías y la actividad sexual. Se postula entonces que los cambios en la acción de estos neuropéptidos sobre el cerebro pueden estar relacionados con el sentimiento de base segura del niño, así como con el comportamiento maternal en adultos (Panksepp, 1998). La oxitocina es una hormona liberada en el sistema nervioso central por la neurohipófisis; ha sido estudiada en relación a su papel promotor de las contracciones del útero en el parto y con el amamantamiento. Se la ha estudiado también por su papel iniciador de comportamientos maternales de cuidado en numerosas especies. En un estudio longitudinal de seis meses de seguimiento en parejas humanas (con 160 madres y padres que vivían con sus bebés recién nacidos) se demostró que los niveles de oxcitocina aumentaron durante este período. Además, se encontró una correlación entre el aumento de oxcitocina y los comportamientos de contacto, vocalizaciones afectuosas, estimulación táctil y presentación de objetos (Gordon, Zagoory-Sharon, Leckman & Feldman, 2010). Los opioides internos son neuropéptidos que tienen como función originaria calmar el dolor pero cuyapresencia también provoca sensaciones placenteras. La función de los opioides endógenos pudo ser corroborada en monos (Rhesus), los cuales aumentaban el nivel de su interacción social (aseo por pares) cuando recibían un bloqueador de los mismos (naltrexona) (Graves, Wallen & Maestripieri, 2002). También se pudo observar que el desbalance de estos sistemas químicos genera consecuencias psicopatológicas graves. Por ejemplo, la depresión posparto y la psicosis puerperal han sido relacionadas con altos niveles de b-casomorfina, un opioide derivado de la leche que funcionaría como bloqueador de la producción de opioides endógenos (Nyberg, Linstrom y Terenius, 1988). Las estructuras que conforman estos circuitos neurales, llamados de cuidado son: la corteza cingulada, el área septal, los núcleos basales de la estría terminal, la amígdala, el núcleo accumbens y algunas áreas del hipotálamo (Paanksepp, 1998). También se ha estudiado en diversas especies las respuestas en relación a la separación, en particular las vocalizaciones que realiza la cría cuando es separada de su madre, o el llanto en el ser humano. Hay otras manifestaciones posibles como la pérdida de apetito, del sueño, la irritabilidad o la depresión. El principal neuromodulador es el glutamato pero también participan la noradrenalina, la serotonina y el factor de liberación de la corticotrofina (CRF) (Panksepp, 2006; Young, Liu & Wang, 2008). Existirían componentes comunes en el amor maternal, el comportamiento sexual y social, ya que estos mismos neuropéptidos intervienen en los circuitos mencionados. Se describen también los “reguladores ocultos” (hidden regulators) en el sistema, denominados así porque no son identificados como tales a través de la simple observación (Hofer y Sullivan, 2001). Por ejemplo, en ratas se ha estudiado cómo la disminución experimental del aseo a sus crías disminuye considerablemente el nivel de hormona de crecimiento de estas. Lo que explica que cuando la madre rata lame a su cría, está modulando la sensibilidad de determinados receptores a la serotonina, que a su vez regula la liberación de hormona de crecimiento por parte de la hipófisis. También se regularía la presión sanguínea de la cría a través del amamantamiento (Shair et al., 1986). Existirían diversos procesos biológicos de las crías que estarían regulados por “reguladores ocultos” que la madre ajustaría a través de la relación de apego, y que podrían aplicarse en humanos. Frente a una conducta maternal/ paternal abusiva, Bowlby sostuvo que, con la figura de cuidado inicialmente las conductas de apego se incrementan para luego establecerse en un patrón de alejamiento (que puede derivar en distintos estilos de apego) (Bowlby, 1969). Algunos autores desarrollaron un modelo experimental del apego en ratas, basados en premisas sobre el apego de Bowlby. Una de ellas es el desarrollo rápido de la conducta de apego hacia el cuidador, y la otra es la resistencia a extinguir estas conductas aún cuando haya un tratamiento abusivo por parte de aquel. Basaron sus estudios en la potenciación del condicionamiento del olor materno por parte de la cría y su resistencia en asociar un suceso aversivo con este olor (Moriceau y Sullivan, 2005). Los autores sostienen que existe una adecuación del desarrollo del sistema nervioso para adaptarse a los distintos ambientes en los que se encuentra la cría. En la línea de investigación relacionada con la epigenética, se ha demostrado cómo el comportamiento maternal de cuidado en ratas modifica la expresión de los genes encargados de expresar los receptores glucocorticoides en el hipocampo. Frente a un estímulo amenazador o estresor el hipocampo actúa sobre el hipotálamo generando la descarga del factor de liberación de corticotropina (CRF) sobre la hipófisis anterior, que a su vez, sintetiza y libera adrenocorticotropina (ACTH) sobre la corteza suprarrenal (Bale et al., 2002, 2004). De esta manera, se liberan glucocorticoides, como el cortisol, que es clave en el mantenimiento de la respuesta al EDITORIAL SCIENS // 17

Dra. Miriam P. Dahan estrés, por ejemplo, favoreciendo el incremento del nivel de azúcar en la sangre y la metabolización de grasas, proteínas e hidratos de carbono. El nivel de glucocorticoides en sangre es captado por receptores en el cerebro, fundamentalmente en el hipocampo y otras zonas del prosencéfalo. Cuando se llega a un determinado umbral, el hipocampo inhibe la liberación de CRF y, a través de un mecanismo de retroalimentación negativa, se disminuye la respuesta al estrés (Weaver, Meaney & Szyf, 2006). Muy significativo resulta que, cuanto más frecuente sea la conducta maternal de lamido a la cría en la primera semana de vida, mayor será la expresión genética de los receptores a glucocorticoides y, en consecuencia, menor la respuesta frente a eventos estresantes. Esta regulación, denominada epigenética, se da a través de modificaciones funcionales del genoma que no involucran cambios en la secuencia de nucleótidos (Zhang & Meaney, 2010). Llevados los estudios a seres humanos, se investigaron post mórtem neuronas del hipocampo de víctimas de suicidio con historia de maltrato infantil, sin historia de maltrato y controles (Mcgowan et al., 2009). Se concluyó que existían diferencias significativas entre los sujetos suicidas con historia de maltrato infantil y los demás, ya que tenían menos niveles de ARN mensajero de los receptores glucocorticoides, así como una metilación mayor del promotor de la expresión de éstos (NR3C1). Estos hallazgos pudieron relacionar una historia de maltrato en la infancia con una regulación epigenética de los receptores glucocorticoides, que promueve una mayor y más sostenida respuesta al estrés ante eventos amenazantes. ¿Cómo se define la epigenética?: Conrad Waddington (1905- 1975) acuñó y definió la epigenética como la “rama de la biología que estudia la interacción causal entre los genes y sus productos, de los cuales emerge el fenotipo final” (Kaminker, 2007). Según Waddington la regulación epigenética mediaría la adaptación al medio ambiente, mediante la plasticidad del genoma, para generar distintos fenotipos ante las diferentes condiciones ambientales. La epigenética se refiere, entonces, a los cambios heredables en la estructura y organización del ADN e histonas que no implican alteraciones en la secuencia de nucleótidos y que modifican la estructura y condensación de la cromatina, por lo que afectan la expresión génica y el fenotipo. Estas marcas generan modificaciones que afectan la actividad transcripcional de los genes y, una vez que se establecen, son relativamente estables en las generaciones siguientes (Morgan y Whitelaw, 2008). “Un sistema epigenético debe ser heredable, que se autoperpetúa y es reversible” (Riddihough y Zahn, 2010). Por lo tanto, las modificaciones epigenéticas implican: metilación del ADN y modificaciones de las histonas, que producen un cambio en la expresión génica sin alteración del código genético (secuencia de bases de ADN descripta por Watson y Crick) (García et al., 2012). Actualmente, el lamarckismo y la epigenética proponen una explicación para algunos efectos intergeneracionales en poblaciones humanas (Morgan y Whitelaw, 2008). Los conceptos de Lamarck, descartados por la teoría moderna de la evolución, están resurgiendo en función de la evidencia que sugiere que los cambios epigenéticos son transmitidos de generación en generación y, por lo tanto, serían un mecanismo potencial de las influencias medioambientales que pueden ser heredadas de padres a hijos (postura teórica central de la evolución lamarckiana) (Handel y Ramagopalan, 2010) (Figura 1). En esencia, los cambios epigenéticos ofrecen un mecanis- Figura 1 Impacto de la epigenética en la evolución humana La teoría de Lamarck sobre la herencia de caracteres adquiridos ha resurgido gracias a los nuevos descubrimientos sobre herencia y mecanismos epigenéticos para complementar a la teoría sistémica moderna de la evolución. García Robles R et al. Rev. Cienc. Salud vol.10 no.1 2012. 18 // EDITORIAL SCIENS

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