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Conducta maternal y apego: consideraciones clínicas y epigenéticas. Mecanismos epigenéticos de los fármacos Dra. Miriam P. Dahan

Psicofarmacología 18:111, Noviembre de 2018 mo por el cual las experiencias vividas en un entorno determinado pueden modificar la función genética en ausencia de cambios en la secuencia de ADN (Medina y Alvano, 2016). Se sabe que el genoma humano contiene alrededor de 30.000 genes codificantes; y que el estado de la cromatina es crítico para determinar cuándo, cómo y dónde debe efectuarse la transcripción de un gen en un producto determinado. La cromatina altamente condensada –heterocromatina– impide el acceso de los elementos activadores de la transcripción y determina el silenciamiento génico de la zona. En cambio, las regiones más laxas –eucromatina–, permiten el acceso de activadores que se acoplan con las regiones promotoras de los genes, y por lo tanto, el proceso de transcripción. Se considera que las marcas epigenéticas regulan el estado “abierto” o “cerrado” de las regiones del genoma, o sea el estado activado o inactivado de los genes (Devaskar et al., 2007) (Figura 2). Fenómenos epigenéticos • la metilación del ADN • la modificación de las histonas • la intervención de secuencias de pequeños ARN no codificantes. Metilación del ADN: se sabe que el ADN está compuesto por cuatro bases diferentes que representan las letras del código genético: Adenina, Citosina, Guanina y Timina. En ocasiones el grupo químico metilo se añade a una base lo que agrega un nivel de información extra. En organismos superiores la metilación está, en particular, restringida a la base citosina. La citosina metilada se asocia a la formación de cromatina “cerrada”, y en consecuencia con la desactivación de genes. La metilación puede estar sujeta a la acción de agentes ambientales (Jaenisch y Bird, 2003; Feil, 2006). Cofactores, como el ácido fólico y las piridoxinas que provienen de la ingesta, operan como dadores de grupos metilos. La impronta o “marcas de metilación” de un gen, que determinan su silenciamiento, se observa por ejemplo, en la inactivación del cromosoma X y en los genes parentalmente improntados. En ciertos genes, una de las dos copias (la materna o la paterna) puede encontrarse normalmente “silenciada” por la impronta, con lo que se produce una expresión monoalélica, es decir de uno solo de los genes del par (ej., genes IGF2, factor de crecimiento insulínico tipo 2, y el receptor de IGF2). Un trastorno en este delicado proceso puede determinar alteraciones en el fenotipo generado por gametas con alteraciones de la impronta, como por ejemplo, en el síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se caracteriza por sobrecrecimiento y propensión a tumores. En general, suele producirse porque un individuo puede recibir dos copias activas del gen IGF2, cuando normalmente solo una de las copias (la paterna) debe estarlo. Otro ejemplo relacionado con la impronta es el síndrome de Angelman y Prader-Willi (ambos involucran genes improntados de la misma región del cromosoma 15 (Devaskar, 2007; Godfrey, 2007). Figura 2 Bases moleculares de la epigenética García Robles R et al. Rev. Cienc. Salud vol.10 no.1 2012. EDITORIAL SCIENS // 19

Dra. Miriam P. Dahan Modificación de histonas: se ha determinado que las histonas pueden sufrir modificaciones postraduccionales que alteran la condición de la cromatina. El nucleosoma consiste en 147 pares de bases de ADN, “enrolladas” en un octámero de histonas. Las modificaciones postraduccionales de las histonas consisten en particular en los siguientes procesos: acetilación, fosforilación, deaminación, metilación, ubicuitinización, entre otros. Hay estudios que apuntan a profundizar qué combinaciones específicas de modificaciones de las histonas pueden ser leídas como un código que determina, por ejemplo, si el gen implicado debería estar activado o inactivado, con lo cual se crea una nueva vía de señalización génica (Jaenisch y Bird, 2003; Jirtle y Skinner, 2007). ARN no codificantes: pequeños ARN no codificantes pueden causar el silenciamiento génico a través de los denominados ARN de interferencia que portan un lugar regulatorio clave de la actividad génica. Esta característica está siendo utilizada para diversas terapéuticas. Se sabe que la secuencia de ADN de un gen no siempre determina un ARN que se traduce en proteína. El uso reciente de un modelo de ratón genéticamente manipulado para provocar el síndrome de Rett demostró que la restauración de niveles normales de proteína MeCP2 (gen que codifica la proteína de unión a CPG de metilo 2) en las neuronas, revertiría los signos autistas que conforman parte del síndrome (Devaskar y Raychaudhuri, 2007). La heredabilidad de las marcas epigenéticas son un punto clave; en términos evolutivos los cambios estructurales de la cromatina, que están determinados por factores medioambientales, operarían como un determinante y cobrarían significación en el marco de la función adaptativa al medio (Feil, 2006). De acuerdo con los estudios de Meaney y su grupo, la transcripción del gen que regula la expresión de los receptores glucocorticoides del hipocampo es alterada por el nivel de serotonina (5-HT). El mismo desencadena la activación de varias proteínas y factores transcripcionales potenciando la acción del promotor en la expresión de ese gen. Un aumento en los niveles de 5-HT en crías de ratas, producto de un lamido más frecuente en la primera semana de vida, regula en más la expresión genética de los receptores de glucocorticoides (Zhang & Meaney, 2010). En esta línea de investigación, los hallazgos sobre la regulación epigenética a través de los comportamientos de apego muestran la interacción entre desarrollo, genética y psicopatología (Kendler & Greenspan, 2006). Actualmente se sabe que los efectos del cuidado maternal en ratas también afectan la expresión del gen GAD1 (gen glutamato decarboxilasa), muy importante en la producción del neurotransmisor GABA y cuyas alteraciones en determinados circuitos neuronales están asociados a la esquizofrenia (Nakazawa et al., 2011). El apego en los primeros días de vida (en ratas) estaría relacionado con la resistencia a asociar el olor materno con sucesos aversivos, y dicha resistencia cumpliría funciones adaptativas. Esta característica se relacionaría con cierta inmadurez de la amígdala en el período de aprendizaje inicial, hasta los 10 días de vida. Luego de esta etapa, la amígdala tendría un papel fundamental en el condicionamiento del miedo, por lo que se debe profundizar cómo influye el apego en el desarrollo de la amígdala y en todo el sistema neuronal de respuesta a la amenaza (Moriceau & Sullivan, 2005). De acuerdo con los estudios realizados por Meaney, la respuesta periférica a la amenaza es regulada epigenéticamente por los cuidados maternales (Zhang & Meaney, 2010). Aún no se han identificado con claridad los impactos hormonales, estructurales, de neurotransmisión y epigenéticos que producen los comportamientos maternales en el sistema córticolímbico. La epigenética cambia la perspectiva de la interacción de nuestro bagaje genético con el medioambiente y especialmente con condiciones nutricionales, ya que seríamos capaces de responder y adaptarnos a tales condiciones, además de transmitir esta información a nuestros hijos (Heijmans, 2008). Acerca de la fisiopatología de la enfermedad humana, la investigación probablemente se dirija a revelar las condiciones que resultan de cambios epigenéticos y si es posible intervenir en el proceso para prevenir o curar la enfermedad (Handel et al., 2010). Desde otro punto de vista, son relevantes los estudios sobre el efecto en el desarrollo del sistema nervioso de las formas patológicas de apego, tanto en sus aspectos anátomo-funcionales (Moriceau, Raineki, Holman, Holman & Sullivan, 2009) como epigenéticos (McGowan et al., 2009). Los mismos permiten la estimación psicofisiológica del daño causado, la consecución de estrategias terapéuticas acordes y, en última instancia, la construcción de explicaciones más abarcativas de estos fenómenos. Conducta maternal y salud mental Como ya fue mencionado, los efectos de la conducta maternante temprana, que se registra en las conductas de aseo y cuidado de las crías (licking-grooming o LG), alteran la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y el desarrollo cognitivo y emocional. Esta conducta regula la expresión del gen del receptor de glucocorticoides (GR) en el hipocampo a través de la acetilación de las histonas y la metilación del ADN (Moriceau et al., 2009). Los cuidados maternos frecuentes de atención al neonato tienen como consecuencia una menor producción de CRH y el aumento de la expresión de los GR en el hipocampo. Estos cambios permiten a las crías reaccionar de forma moderada, incluso en período adulto, a una situación de estrés. Se señalan puntos centrales ligados a la conducta materna: • Diferentes patrones de metilación en las crías de madres con alta o baja conducta maternante: las crías de madres con alta conducta maternante tienen menos sitios de metilación del ADN (menos silenciamiento génico) que las crías de madres de baja conducta maternante. Estos diferentes patrones disminuyen la ansiedad y estimulan la propia conducta maternante de las crías cuando son adultas (transmisión transgeneracional) (Zieher y Guelman, 2006). • Las ratas que fueron expuestas a estrés prenatal (PRS), presentaron hiperactivación de la respuesta HPA asociada a 20 // EDITORIAL SCIENS

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