Views
5 years ago

Psico 112

  • Text
  • Pacientes
  • Receptores
  • Actividad
  • Genes
  • Receptor
  • Neuronas
  • Estudios
  • Cannabinoides
Psicofarmacología 112 - Enero 2019 Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia

asociada con riesgo para

asociada con riesgo para desarrollar esquizofrenia y se piensa que esta alteración interfiere con la señalización bidireccional y contribuye con su patofisiología (12). La señalización por NRG1-ErbB4, puede afectar la transmisión dopaminérgica prefrontal y estriatal, las interneuronas GABAérgicas corticales y glutamatérgicas mediada por NMDA.13 La alteración de la señalización Erb en los oligodendrocitos trastoca la mielinización de los axones centrales y desregula ampliamente la señalización dopaminérgica (12). Integración de genes DISC1 y Nrg1-ErbB4 Neurodesarrollo cascadas NRG1, ErbB4, DISC1 NRG1-ErbB4 asociada a maduración y desarrollo de vías en corteza frontal. En estadio preperinatal: proliferación de células progenitoras, migración neuronal, en la corteza y el cerebelo contribuye a establecer el andamiaje glial donde migrarán las neuronas hacia su posición final, guía axón correctamente, regula el timing de la astrogénesis (12) (Figura 5). Neurodesarrollo cascadas NRG1, ErbB4., DISC1 NRG1-ErbB4 interviene en la maduración posnatal: en la diferenciación oligodendrocítica, la mielinización, la maduración neuronal dopaminérgicas; modula liberación de GABA en interneuronas por ErbB4 presináptico. En el cerebro adulto: plasticidad neuronal y funciones cognitivas (12) (Figura 6). En el cerebro posnatal, la conectividad neuronal entre neuronas piramidales, interneuronas y la proyección dopaminérgica desde el area tegmental ventral son las bases de las funciones propias de la corteza. En las neuronas piramidales, en conjunción con el receptor de glutamato de tipo NMDA, NRG1-ErbB4 y DISC1, se observa que estas dos cascadas podrían converger en el núcleo, interviniendo en la transcripción de genes. DISC1 también interactúa con PDE4, interviniendo en la señalización de cAMP. ATF4, factor activador de la transcripción 4; DA-R, receptor de la dopamina; FEZ1, fasciculación y alargamiento de proteína z1; GABAR, receptor del ácido g-aminobutírico; NMDAR, receptor NMDA. Gen AKT AKT también conocida como proteína quinasa b (PKB) es un miembro de la familia de las quinasas acopladas a proteína G (AGC quinasas). Las variantes en la secuencia de ADN AKT1 fueron asociadas al trastorno bipolar en el cromosoma 14q32 y también a la EQZ. El gen DTNBP1 (dystrobrevin-binding protein 1) influye en la señal de AKT (serina/threonina quinasa AKT) que promueve la viabilidad neuronal. La AKT es instrumental en la transmisión dopaminérgica normal y en la expresión de conductas asociadas con la dopamina. Es altamente expresada en diferentes tipos de células. Tiene tres isoformas en células de mamíferos: AKT1, AKT2, y AKT3, que cumplen distintas funciones en una variedad de procesos, incluyendo el desarrollo y el metabolismo. La AKT1 es la isoforma más altamente expresada y es la que hasta el momento se asocia con la EQZ. Durante el desarrollo del sistema nervioso central la expresión de AKT1 y AKT2 se incrementa, pero se reduce gradualmente durante el desarrollo posnatal. A diferencia de la AKT1 y la AKT2, la AKT 3 sólo se expresa en tejidos específicos, tales como el cerebro y los testículos, con menor expresión evidente en el músculo esquelético, el páncreas, el corazón y el riñón. Tabla 1 Roles de DISC1 y NRG1/ErbB4 Cascadas de estadios del neurodesarrollo, que se encuentran alterados en la esquizofrenia Estadios Procesos DISC1 NRG1/ErbB4 Pre/perinatal período (córtex) Proliferación de progenitor celular +++ ++ Migración radial +++ ++ Migración tangential ND +++ Extensión axonal y arborización ++ ++ Astrogénesis ND +++ Maduración posnatal (córtex) Maduración de interneuronas ND ++ Maduración neuronal DOPA ND + Sinapsis glutamatérgica Maduración/pruning + ++ Oligodendrocitos desarrollo, mielinización + ++ Adultez Neurogénesis (hipocampo) +++ ND Plasticidad neuronal ND ++ Señalización cAMP ++ ND Referencias: +++, Observación bien comprobada, incluyendo verificación con modelos in vivo; ++, indicado de forma significativa; +, probable; ND, no ha sido abordada (12). 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 La mayoría de los estudios relacionados con la EQZ fueron realizados con AKT1, sin embargo, no se descartan los posibles roles de las otras isoformas. El gen de la AKT regula directamente la actividad de la GSK3 b y la señalización de TCF/LEF y es en sí mismo un gen de riesgo en la EQZ. Se mostró evidencia convergente de un decrecimiento en los niveles de proteína AKT1 y los niveles de fosforilación de GSK-3 b en linfocitos periféricos y en cerebros de individuos con EQZ; una asociación significativa entre EQZ y el haplotipo de AKT1; y una mayor sensibilidad a los efectos disruptivos de las anfetaminas sobre las funciones sensoriomotoras conferida por la deficiencia de AKT1. La señalización a través de la fosforilación de proteínas es de importancia para el desarrollo y la función normal del SNC. Se considera uno de los mecanismos más importantes que se utilizan en el sistema nervioso para la regulación de la especificidad y la eficacia de la liberación de neurotransmisores desde la terminal presináptica en respuesta al impulso nervioso. El estudio de Wang y colaboradores descubrió una función de AKT en el SNC. La misma fosforila, tanto in vitro como in vivo, el tipo A del receptor GABA, principal receptor de la mediación en la transmisión sináptica inhibitoria rápida, lo que lleva a aumentar el número de receptores GABA, incrementando así la transmisión sináptica rápida inhibitoria en las neuronas corticales (15). La AKT modula la plasticidad sináptica e interviene en las funciones cerebrales como la potenciación a largo plazo (LTP), la memoria de trabajo (WM) y el condicionamiento del miedo. Tiene un rol fundamental en la regulación del tamaño celular y la supervivencia neuronal, y puede modular las vías celulares implicadas en la apoptosis. Promueve, además, la supervivencia celular durante la exposición a radicales libres en las neuronas del hipocampo, los cultivos neuronales y las células del endotelio vascular del cerebro. En el SNC previene la muerte neuronal inducida por una lesión y acelera la regeneración axonal. Por otra parte, se muestra que la AKT es necesaria para la elongación axonal inducida por el factor de crecimiento neuronal (NGF, por sus siglas en inglés) y mejora la ramificación axonal participando además en la migración neuronal. En un estudio realizado por Mizuno y colaboradores se muestra que la fosforilación de la tirosina quinasa del receptor de BDNF (TrkB), PI3-K (fosfatidilinositol 3-quinasa) y su target AKT, en el hipocampo, aumentó en paralelo con la formación de la memoria espacial (16). Interviene además a nivel presináptico, a través del tráfico intracelular de los transportadores de aminas biogénicas, incluyendo los transportadores de dopamina y norepinefrina. AKT y dopamina La actividad de la AKT mediaría cambios en los receptores D2 postsinápticos. Los receptores de dopamina han sido el centro de atención de varios grupos para investigar cómo la AKT está implicada en la EQZ. Los receptores de la clase D2 de la dopamina (receptores D2-4) pueden modular la actividad de AKT. La activación del receptor D2 por la dopamina induce el reclutamiento de b-arrestina 2 a la membrana celular sirviendo de andamiaje para la formación de un complejo molecular compuesto por PP2A (protein fosfatasa 2 A) y AKT. A su vez b-arrestina 2 facilita la desensibilización del receptor y su posterior internalización. Se observó que AKT dentro del complejo b-arrestina 2 y la PP2A, media la neurotrasmisión dopaminérgica y la conducta. La PP2A, inactiva AKT, conduciendo a un aumento de la actividad de GSK3 b. Beaulieu y colaboradores demostraron que la activación del Figura 7 La regulación de la señalización de Akt/GSK3 por drogas que afectan el sistema de neurotransmisores de dopamina y 5-HT. www.journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnana.2011.00058/full EDITORIAL SCIENS // 13

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015