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Psico 112

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Psicofarmacología 112 - Enero 2019 Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia

Dra. María Sol Pérez

Dra. María Sol Pérez Vargas Un regulador potencial de AMPAR que media la excitación de las neuronas parvalbúmina es el gen temprano NARP (del inglés neuronal activity-regulated pentraxina), expresado en las neuronas piramidales en respuesta a la activación neuronal. La proteína NARP es secretada en terminales axonales glutamatérgicas presinápticas hacia las interneuronas parvalbúmina. En estas sinapsis, NARP ayuda al cluster GluR4 conteniendo AMPARs y mejora el input excitatorio en las interneuronas parvalbúmina (PV+). De acuerdo con estos hallazgos, se infiere que la disminución de NARP contribuiría a una expresión reducida de AMPAR en estas interneuronas. Debido a que la expresión de la descarboxilasa del ácido glutámico 67 kD (GAD67), la principal enzima de la síntesis de ácido γ-aminobutírico en la corteza, está regulada por la actividad neuronal y es menor en las interneuronas parvalbúmina en el córtex prefrontal dorsolateral de las personas con esquizofrenia. También se observó si la expresión NARP afectó los niveles de ARNm de GAD67 en el córtex prefrontal dorsolateral. Es poco probable que los bajos niveles de ARNm de GAD67 y NARP en muestras de individuos entre 17 y 83 años con EQZ sean consecuencia de la progresión de la enfermedad. Los niveles más bajos de ARNm NARP en personas con esquizofrenia parecen ser debidos al proceso de la enfermedad, en lugar de los factores frecuentemente asociados. Se observó que entre las 62 muestras de individuos con esquizofrenia estudiados por qPCR* ninguno de los factores de comorbilidad examinados representó una menor expresión de ARNm NARP. Por lo tanto una menor expresión de ARNm NARP en las neuronas piramidales podría ser un aspecto específico del proceso de la enfermedad que contribuye a disminuir la conducción excitatoria hacia las interneuronas parvalbúlmina en la EQZ. Esta reducción excitatoria puede conducir a una menor síntesis de ácido gamma aminobutírico en dichas interneuronas, contribuyendo a reducir la capacidad de la producción de las oscilaciones gamma requeridas para la WM. Sin embargo, no se descarta una disminución en la expresión del ARNm NARP durante las primeras etapas de la enfermedad clínica, ya que no se dispone de datos sobre las personas inmediatamente antes y después de la aparición de la psicosis (27). El ARNm NARP es expresado en las células piramidales y la proteína NARP es secretada en las sinapsis de las interneuronas PV+ (parvalbúmina+). En estas sinapsis colabora con los AMPAR. Déficits presinápticos multigénicos Como dice el doctor Luis M. Zieher, la maquinaria presináptica sería clave en la EQZ, ya que allí estarían los grupos de genes más afectados. Habría dos grupos definidos de alteraciones en la expresión génica en pacientes esquizofrénicos: • Proteínas sinápticas. • RGS4. El grupo PSYN está relacionado con la función secretoria presináptica y sus proteínas participan en la liberación de neurotransmisores en el ciclo fusión-exocitosis. Las proteínas de este ciclo (cascada PSYN) más alteradas son: • NSF (n-ethyl maleimide sensitive factor). • Sinapsina 2. Habría una liberación alterada de vesículas sinápticas, debido a la expresión reducida o la mutación de múltiples genes PSYN. No se encontrarían cambios en la expresión génica de las tres proteínas que conforman el complejo trimérico en la fusión-exocitosis. Sería la expresión de proteínas reguladoras de la mecánica de la secreción de neurotransmisores la que se encuentra alteradas. Los genes de NSF y la ATPasa vesicular mapean en el cromosoma 17q21 y se relacionan con el desarrollo de síntomas de EQZ. La bomba de protones de 42 kDA, una ATPasa involucrada en el almacenamiento vesicular, el NSF o factor citosólico que permite el ensamble del complejo trimérico; y la sinapsina 2, que forma un pool de depósito que fija las vesículas sinápticas a proteínas del citoesqueleto, (tubulina) y cuya solubilización luego del ingreso de Ca 2+ libera a la vesícula sináptica permitiendo su acceso a la zona activa de la sinapsis, serían las más afectadas. Esto se observaría en la EQZ en situaciones de alta tasa de disparo (firing) sincronizado y sostenido, incluyendo el LTP, sin la capacidad suficiente para sostener tanto la frecuencia como la duración de las descargas dentro de la corteza y entre estructuras corticales y subcorticales como los circuitos cortico-estrio-tálamo corticales (28). RGS4 La proteína RGS4 mapea en la región cromosómica 1q21-22, un locus vinculado en alta susceptibilidad con la esquizofrenia. De los 71 genes representados con sondas de microarrays en la región citogenética 1q22, los niveles de RGS4 se encontraron alterados. Las deleciones en la región 21q11-12 codifican para numerosos genes relacionados con la sinapsis, con una prevalencia en la esquizofrenia 25 veces mayor que en la población mundial. En el cerebro, la RGS4 es uno de los miembros de una familia de proteínas activadoras de GTPasa que reducen la duración de la respuesta de las neuronas postsinápticas luego de la liberación de neurotransmisores, que se unen a receptores acoplados a proteínas G como el metabotrópico glutamatérgico, el 5HT2 y el D2. La expresión de este regulador de la señalización de proteínas G se encontró reducida en la mayoría de los esquizofrénicos. El análisis por microarrays reveló una significativa disminución (50-84%) en los niveles de expresión en 10 sujetos examinados. La deficiencia de RGS4 junto con la alteración de la liberación presináptica de los neurotransmisores, se correlaciona con la regulación de proteínas Gi/Gq acopladas a los receptores target de los antipsicóticos típicos y atípicos (3). Serotonina y genética El gen del transportador de serotonina (5-HTT) se localiza en el brazo largo del cromosoma 17. Es un gen polimórfico, * La PCR cuantitativa o PCR en tiempo real es una variante de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utilizada para amplificar y simultáneamente cuantificar de forma absoluta el producto de la amplificación de ADN. 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 para el cual se han encontraron 14 alelos en una muestra de individuos caucásicos y japoneses. Codifica para una proteína transmembrana, la cual es regulada por receptores acoplados a proteínas G y vías mediadas por proteínas quinasas. La importancia del gen 5-HTT es sobre la interacción entre la serotonina y el ambiente. En humanos se ha encontrado una asociación entre este gen y la respuesta del individuo a factores ambientales estresantes. Se halló que este gen está asociado con el desarrollo de depresión en personas que sufren esquizofrenia (entendiendo a la esquizofrenia como el factor estresante). No se ha encontrado una asociación entre el genotipo y suicidabilidad o con el intento suicida, pero sí con la agresividad del intento suicida, observándose en esquizofrénicos el 10% de los suicidios (28). Acetilcolina y genética Receptor nicotínico En el SNC los receptores nicotínicos se localizan preferentemente en las neuronas presinápticas, donde modulan la liberación de los neurotransmisores tales como la dopamina, la serotonina, el ácido γ-aminobutírico, la noradrenalina, la acetilcolina y el glutamato. Han sido identificados 17 genes diferentes que codifican para distintas subunidades de estos receptores. En el SNC, las diferentes combinaciones de las subunidades producen múltiples subtipos de receptores nicotínicos, que muestran diferentes propiedades funcionales. Cada subtipo podría presentar una distribución regional, celular y subcelular distinta, lo cual podría contribuir a explicar su participación en los diferentes procesos fisiológicos y patológicos como la EQZ. Es conocido que en la EQZ la disminución en la expresión del receptor nicotínico del subtipo α7, está estrechamente relacionada con la alteración de los mecanismos de filtraje de las señales auditivas en pacientes esquizofrénicos. En sujetos normales, un estímulo auditivo inicial desencadena una respuesta excitadora que activa los mecanismos inhibitorios. Estos últimos disminuyen la respuesta excitadora ante un estímulo subsiguiente. En los esquizofrénicos los estímulos auditivos subsecuentes no disminuyen las respuestas excitadoras. Esta alteración se alivia temporalmente con la administración de nicotina o al fumar tabaco (29). Evidencia de estudios genéticos apuntan hacia la asociación entre la EQZ y los polimorfismos en la subunidad α7 nAChR y el gen (CHRNA7). Además, un estudio reciente realizado por Kunii et al. (2015) reportó una sobreexpresión al gen quimérico* α7 nAChRs (CHRFAM7A), considerado como el regulador negativo predominante de la función α7 nAChR en la corteza prefrontal dorsolateral en pacientes con EQZ. La interacción genética en las subunidades α4 y b2, y la EQZ también sugieren una posible conexión entre la EQZ y α4 b2 nAChRs. En lo que respecta al cerebro, los nACHRs α7 y α4 b2 son los receptores mayormente repartidos entre la familia de nA- ChR. Los nAChRs α4b2 poseen un alto grado de afinidad con la nicotina, se demostró también que se desensibilizan y desinhiben gradualmente hasta llegar a un nivel de exposición a la nicotina de manera continua. Por otro lado, el receptor α7 nAChR se caracteriza por una rápida activación/desensibilización e incrementada permeabilidad al Ca ++ , pero posee una baja afinidad por la nicotina. En virtud de mayor permeabilidad al Ca ++ , los α7nAChR facilitan la señalización de vías tales como ERK1/2 y CREB. También se demostró, por medio de estudios de imágenes neuronales, haciendo uso de la técnica de tomografía por emisión de positrones (PET) que hubo una reducción del b2-nA- ChR en fumadores con EQZ en comparación con aquellos fumadores que no tenían EQZ, pero un incremento en comparación con pacientes EQZ no fumadores. Estos hallazgos sugirieron que, ya sea la sensibilización o el turnover de α4 b2 nAChRs es anormal en sujetos con EQZ y que el consumo de nicotina puede representar un intento de restaurar la función de nAChRs en la EQZ. Es posible que algunos de los efectos sobre la densidad de nAChR en fumadores con EQZ, pueda darse como consecuencia de interacciones entre la nicotina y drogas antipsicóticas. Tanto α7 y b2 nAChR son importantes para mantener la cognición y median los efectos de la nicotina en las funciones cognitivas. Adicionalmente, se ha visto que el uso temprano de tabaco, incrementa el riesgo de desarrollar EQZ y está siendo discutido a la luz de la desrregulación de nAChR que podría actuar como una vulnerabilidad compartida, el factor de dependencia al tabaco en comorbilidad con la EQZ (31). Gen Dysbindin-1 Regulación de la exocitosis de BDNF y las sinapsis interneuronales GABAérgicas Variaciones genéticas en dysbindin-1 (DTNBP1 o dysbindin-1, del inglés dystrobrevin binding protein-1) han sido implicadas como un riesgo en la patogénesis de la EQZ. La codificación de la proteína dysbindin-1 tiene como función la regulación de la actividad y el desarrollo sinápticos en la corteza cerebral. La pérdida de la misma, produjo una disrupción en la transmisión glutamatérgica y gabaérgica en el córtex cerebral y en las neuronas piramidales que presentan una excitabilidad incrementada, debido a la reducción de los inputs inhibitorios. Sin embargo, los mecanismos por los cuales la actividad reducida de dysbindin-1 causa déficits sinápticos inhibitorios permanecen desconocidos. Un decrecimiento en dysbindin-1 reduce la exocitosis de BDNF en las neuronas excitatorias corticales determinando una disminución del número de sinapsis inhibitorias, sintetizadas en neuronas excitatorias. Dos genes están relacionados con el riesgo de EQZ (BDNF y dysbindin-1) ya que funcionan juntos para regular el desarrollo interneuronal y los circuitos de la actividad cortical. Convergiendo lo experimental y la evidencia clínica se sugiere que una disfunción de la inhibición gabaérgica trae un disbalance entre excitación e inhibición en el córtex cerebral, asociados con la disfunción de estos dos genes implicados en la patofisiología de la enfermedad. El gen dystrobrevin ligado a la proteína 1 (DTNBP1 o dys- * Las quimeras incluyen exones de dos genes diferentes y, por tanto, los ARN quiméricos tienen capacidad para producir proteínas que combinan parte de las funciones de dos proteínas distintas. EDITORIAL SCIENS // 23

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