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113 - Mazzoglio y Nabar Martín - Mayo 2019

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Clínica de la hiperamonemia por ácido valproico y carbamazepina en personas viviendo con VIH: reporte de casos y fisiopatología - Dr. Martín J Mazzoglio y Nabar, Dr. Santiago A Muñoz, Dra. Milagros M Muñiz, Dr. Gabriel Schraier

Psicofarmacología

Psicofarmacología 19:113, Mayo de 2019 trastornos neurológicos (asterixis, hipertonía, hiperreflexia, clonus o convulsiones) y trastornos del nivel de conciencia, del pensamiento o del ciclo sueño-vigilia. El cuadro clínico de la encefalopatía hepática puede ser en muchos casos imperceptible y en otros llevar al coma, por tal motivo esta Escala los clasifica en 4 grados. Existen otras clasificaciones de la encefalopatía hepática, destacamos el SONIC (espectro de deterioro neurocognitivo en la cirrosis) donde la encefalopatía hepática asintomática incluye los grados 0 y 1, la encefalopatía hepática sintomática que incluye los grados 2, 3 y 4. La fisiología normal del hígado se encarga de la depuración del amonio mediante el ciclo de la úrea, pero en alteraciones del órgano o debido a reacciones adversas de fármacos el órgano no cumple con normalidad sus funciones y se genera una hiperamonemia que inicia todo un disbalance químico que será sustrato fisiopatológico de la afectación clínica a nivel neuropsiquiátrico. Se realizaron controles bioquímicos en sangre a todos los pacientes que incluyeron: hemograma completo, hepatograma completo -con bilirrubinas-, glucemia, urea, creatinina, ionograma (sodio, potasio, calcio y magnesio), proteinograma electroforético, albúmina, coagulograma completo -KPTT y tiempo protrombina-, dosaje de vitamina B12, folatos, homocisteína, 25-OH-vitamina D, perfil tiroideo (TSH y T4 libre), valproemia, carbamacepinemia y amonemia. También se evaluaron neuropsicológicamente y neuropsiquiátricamente con test de screening global que incluyó el Mini Mental State Examination (13), Test del reloj, Escala de Deterioro Global de Reisberg (27) y la Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (31). El presente trabajo cumplió con los requisitos ético-legales vigente (requerimiento del Consentimiento Informado, cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas, Disposición AN- MAT 6677/10 y adhesión a principios éticos con origen en la Declaración de Helsinski). Resultados En la cohorte estudiada, el 26.87% (n=18) presentó hiperamonemia y el 10.45% (n=7) del total de la cohorte (16.67% de los casos con hiperamonemia; n=3) presentaron sintomatología. Entre las PVVIH en tratamiento con TARGA y anticonvulsivantes (ácido valproico o carbamazepina) se registraron síntomas clínicos asociados que se caracterizaron por alteraciones gastrointestinales (leve= 30; moderada= 4, grave= 3), cognitivas (n=6), del sensorio (n=4), somnolencia (sin interferencia de AVD= 21; con interferencia en AVD= 2) y convulsiones (n=1) (Graf. 1). En el grupo de pacientes con hiperamonemia se registró alteraciones gastrointestinales (n=12), somnolencia (n=9), alteraciones cognitivas (n=6), alteraciones del sensorio (n=3) y convulsiones (n=1). Entre las PVVIH en tratamiento con CBZ, 7 presentaron HA+ (31.82%) y 4 con sintomatología (18.18%). El 9.09% presentó HA+ y síntomas, mientras que el 59.09% ninguno de ambos parámetros. El 13.64% (n=3) presentó un grado B en la Clasificación de Child-Pugh y el 9.09% (n=2) un grado 3 en la Escala West Haven (Graf. 2). Entre las PVVIH en tratamiento con DVP, el 24.44% presentaron HA+ (n=11) y 6.67% (n=3) presentaron sintomatología. El 2.22% presentó HA+ y síntomas, mientras que el 71.11% ninguno de los parámetros. El 2.22% (n=1) presentó un grado A en la Clasificación de Child-Pugh y el 6.67% (n=3) un grado 2 en la Escala West Haven (Gráf. 2). Registramos mayor gravedad sintomática en tratados con carbamazepina, y mayor prevalencia de HA no sintomática con valproico. No se objetivaron diferencias significativas en la prevalencia de efectos secundarios (Gráf. 4) ni en las escalas de adherencia subjetiva y de funcionamiento aplicadas. El tiempo de aparición de los síntomas fue menor en tratados con carbamazepina, pero el tiempo hasta que se normalizaron los valores de amonemia fue mayor en los tratados con ácido valproico así como el tiempo hasta el cese de los síntomas (Gráf. 5). Discusión Amonemia: características metabólicas y aplicadas a la clínica El amonio es producto del metabolismo nitrogenado, es altamente tóxico y está constituido por nitrógeno e hidrógeno. En su metabolismo intervienen el riñón, músculo, intestino, hígado y cerebro. A nivel renal el amonio se sintetiza en el túbulo proximal a partir de la glutamina y posteriormente se concentra en el intersticio medular de donde es liberado a la circulación sistémica o es utilizado para facilitar la excreción de protones. La síntesis renal es un proceso dinámico dependiente del pH y del aporte de nitrógeno, el cual se incrementa de manera significativa en la hemorragia de tubo digestivo, crisis convulsivas y ejercicio intenso. Por otro lado, el hígado juega un papel fundamental en la degradación del amonio a través del ciclo de la urea. Hiperamonemia y valproico: aspectos fisiopatológicos y clínicos El ácido valproico es un principio activo ampliamente utilizado en neurología, psiquiatría, pediatría y unidades de cuidado en neurocirugía. Aunque la mayoría de sus efectos secundarios son leves y transitorios, ciertos efectos secundarios idiosincrásicos se han atribuido al ácido valproico. La hiperamonemia inducida por valproato es uno de esos efectos secundarios. En humanos se presentan tres tipos principales de metabolización: la conjugación, la b-oxidación (beta-oxidación), y la w-oxidación (omega-oxidación). Las primeras dos vías son las más importantes con un 50% y un 40% de la dosis respectivamente, mientras que a la tercera le corresponde un pequeño porcentaje de metabolización. Pero cabe destacar que la w-oxidación puede generar un metabolito toxico denominado 2-propil 4-panteonato de sodio (conocido como 4-en-VPA en la literatura) (14, 32). El ácido valproico afecta tanto el metabolismo renal como el hepático del amoníaco. En el hígado, la oxidación del ácido valproico produce 2-propil 4-panteonato de sodio (4-en- VPA) y ácido propiónico. El 4-en-VPA estimula la glutaminasa renal, aumenta la captación de glutamina y la liberación de amonio y glutamato (9). En relación con el mecanismo hepático, una de las teorías propuestas para la toxicidad del ácido valproico es la inhibición de la primera enzima del ciclo de la urea. La carbamoil fosfato sintetasa cataliza la reacción de la unión de amoníaco EDITORIAL SCIENS // 15

Dr. Martín J Mazzoglio y Nabar, Dr. Santiago A Muñoz, Dra. Milagros M Muñiz, Dr. Gabriel Schraier libre intramitocondrial con bicarbonato para producir carbamoil fosfato. La inhibición de esta enzima mediante los metabolitos tóxicos del ácido valproico genera un aumento en la concentración en sangre de los sustratos de la enzima, con el consecuente aumento de amoníaco libre (23). Por otro lado, el ácido valproico usualmente se asocia con disminución de los niveles de carnitina, que a su vez es un raro problema en la población general y con una dieta nutritiva. Se pudo objetivar que las dosis altas y prolongadas de ácido valproico, así como una sobredosificación aguda, pueden llevar a la depleción de carnitina; esto último llevaría a un aumento de la utilización de la ruta de la w-oxidación con una producción mayor de 4-en-VPA (18, 26). La carnitina es necesaria para el transporte y posterior oxidación de ácidos grasos en la mitocondria (24). Ante la falla en el transporte, se ve comprometida la generación de ATP por medio de la oxidación de los ácidos grasos, y con esto aumenta la utilización de proteínas como fuente de energía. Los mecanismos cerebrales no han sido dilucidados específicamente, pero se piensa que tanto el ácido valproico como alguno de sus metabolitos podrían tener impacto en las enzimas del ciclo de Krebs, así como también la glutamina sintetasa. Esta última enzima cataliza la formación de glutamina a partir de glutamato y amoniaco (15). La hiperamonemia en el cerebro inhibe la captación de glutamato, elevando por este mecanismo sus niveles extracelulares. El glutamato activa los receptores de N-metil-D-aspartato con la consiguiente disminución del umbral de convulsiones. También hay una mayor producción y acumulación de glutamina dentro de los astrocitos, lo que lleva a la inflamación de los astrocitos y al edema cerebral. El amoníaco también se conjuga con a-cetoglutarato y lo agota, causando un bloqueo en el ciclo de Krebs, dañando así las neuronas (16, 25). Los metabolitos tóxicos del VPA inhiben la carbamoil fosfato sintetasa (CPS), que cataliza la conversión de amoníaco en carbamoil fosfato en el primer paso del ciclo de la urea. Además, el deterioro de la vía de oxidación beta produce una disminución del acetil-CoA que conduce a una disminución de la síntesis de ácido N-acetil glutámico, un activador alostérico de la CPS. En conjunto, estas acciones proporcionan la base para el desarrollo de hiperamonemia que podrían conducir a la encefalopatía (37). Hiperamonemia y carbamazepina: aspectos fisiopatológicos y clínicos La disminución de la eliminación del amoníaco puede ser secundaria a una insuficiencia hepática, defectos hereditarios de las enzimas en el ciclo de la urea, defectos en la oxidación de los ácidos grasos (deficiencia de carnitina), enfermedades hematológicas y efectos adversos de los medicamentos. Los medicamentos comúnmente asociados con la hiperamonemia incluyen al ácido valproico, fluorouracilo, salicilatos, asparaginasa y, rara vez, carbamazapina. La hiperamonemia asociada con los fármacos anticonvulsivantes se atribuye más a menudo a pacientes con insuficiencia hepática y medicamentos que tienen la potencialidad de generar lesión hepática, pero también ha sido reportado en pacientes sin signos de insuficiencia hepática (1, 34). A diferencia del ácido valproico, no ha sido descripto el mecanismo fisiopatológico de la hiperamonemia inducida por carbamazepina. Se puede llegar a hipotetizar que estaría involucrado un mecanismo relacionado con alteraciones con la L-carnitina dado se han descripto casos de hiperamonemias farmacológicas con valproico que han mejorado con la administración de este aminoácido (20, 24, 26). Figura 1 16 // EDITORIAL SCIENS

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