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Psicofarmacología 1

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

NUEVAS MOLÉCULAS

NUEVAS MOLÉCULAS ANTIDEPRESIVAS Irene María Elenitza* Médica Especialista en Psiquiatría. Hospital “Torcuato de Alvear”, Buenos Aires Resumen La depresión, enfermedad crónica y recurrente, presenta niveles de morbilidad análogos a los de otras enfermedades, como la diabetes o la hipertensión. La búsqueda constante de nuevas moléculas antidepresivas tiene, entre otros, el objetivo de ampliar el arsenal de instrumentos terapéuticos para su tratamiento. En la actualidad, la investigación en este campo se centra en la premisa de generar drogas para mejorar el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico en relación con los antidepresivos clásicos. De este modo, en el artículo se describen algunas drogas de reciente aparición, y otras en desarrollo, clasificadas de acuerdo con sus mecanismos de acción. Palabras clave: Depresión – Antidepresivos – Investigación – Farmacocinética – Farmacodinamia. Introducción La depresión es una enfermedad crónica que tiene un riesgo de presentación a lo largo de la vida del 10 y el 25 % en las mujeres, y del 5 al 12 % en klos varones. Es necesario tener en cuenta que, a pesar de las drogas antidepresivas (ATD) disponibles, sólo hasta un tercio de los pacientes tratados presentan resultados terapéuticos satisfactorios. Actualmente, el foco de investigación sobre la generación de nuevas moléculas ATD se centra en la obtención de drogas que presenten las siguientes características:(10) * Mayor rapidez en el comienzo de acción. * Mayor eficacia ATD. * Mayor seguridad y tolerancia que los ATD estándares. En este trabajo se describirán algunas moléculas ATD de reciente aparición y otras que se encuentran en desarrollo. MOLÉCULAS ATD DE RECIENTE APARICIÓN Milnacipran Desde el punto de vista químico, se trata de un derivado ciclopropano. El mecanismo de acción de la droga consiste en la inhibición equipotente de la recaptación de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT). No presenta afinidad sobre los receptores noradrenérgicos, colinérgicos (muscarínicos), histaminérgicos, dopaminérgicos, ni sobre otros receptores en el sistema nervioso central. Tampoco posee afinidad sobre los receptores de canales iónicos (3). El Milnacipran se absorbe rápidamente por vía oral. Los alimentos no alteran la farmacocinética de la droga que, si bien dentro del perfil de efectos adversos no genera trastornos gastrointestinales, se recomienda su ingestión durante las comidas. La biodisponibilidad del fármaco es del 85 % y circula unido a proteínas en un 13 % . A diferencia de otras drogas ATD, dentro del rango terapéutico, el Milnacipran presenta una correlación lineal entre la dosis administrada y su concentración plasmática. La vida media del fármaco es de 8 horas. Se metaboliza en el hígado mínimamente, y es eliminada entre un 50 a un 60 % como droga madre; el resto se conjuga con ácido glucurónico. No posee metabolitos activos y tampoco presenta interacción con el sistema enzimático del citocromo P450; de este modo, favorece el bajo perfil de interacciones farmacocinéticas con otras drogas en este nivel (21). El rango terapéutico del Milnacipran es de 25 a 200 mg/d y su dosis media es de 100 mg/d. En esta dosis los niveles plasmáticos de la droga son suficientes para inhibir la 1

ecaptación de NA y de 5-HT entre un 60 a un 75 %. No es necesario realizar ajustes de dosis en los pacientes con patología hepática, pero sí en aquellos con patología renal (21, 30) donde la modificación en la dosis se correlaciona con el grado de insuficiencia renal. En los pacientes de tercera edad, el ajuste de dosis sólo se indica en el último caso (28). Los efectos adversos de esta droga son leves y se presentan con más frecuencia en el comienzo del tratamiento. Pueden ser: náuseas (11,2 %), sequedad bucal (7,9 %), insomnio (6,1 %), vértigo (5 %), ansiedad (4,1%), disuria (2,1%, más frecuente en el hombre y es dosis dependiente), temblor y disfunción sexual. Luego del primer año de tratamiento con este fármaco pueden presentarse reacciones maníacas en un 1,6 %. El Milnacipran genera leve aumento de peso. Asimismo, no posee acción sobre la conducción cardíaca (28). El uso de esta droga está contraindicado con los siguientes fármacos: * IMAO y RIMA, posibilidad de síndrome serotonérgico. * Drogas α y β simpaticomiméticas, riesgo de hipertensión paroxística. * Clonidina, antagonismo del efecto antihipertensivo. * Digoxina, vía parenteral, potenciación de efectos hemodinámicos. La asociación del Milnacipran con litio exige controles frecuentes debido al riesgo de que se produzca el síndrome serotonérgico. Los estudios comparativos realizados con otros ATD aportan los siguientes datos: el Milnacipran es equivalente en eficacia a los ATD tricíclicos (TCA) y superior a los ISRS en los episodios de depresión mayor (EDM) grave (30). Esta droga presenta mejor tolerabilidad que los ATD TCA —excepto en la presencia de disuria—, y similar a los ISRS. La diferencia con los ISRS es que el Milnacipran genera mayor incidencia de sequedad bucal, disuria y cefalea (14). El Milnacipran debe ser usado con precaución en los pacientes con falla renal, hipertensión arterial o enfermedad cardíaca grave, y en las patologías que presenten dificultad para el vaciado vesical, por ejemplo: hipertrofia prostática. Las indicaciones principales de esta droga, que aún no se comercializa en la Argentina, son: episodios de depresión mayor (EDM), EDM con ansiedad, EDM grave y EDM en la tercera edad (30). Reboxetina Es la primera representante de este grupo de drogas. Químicamente se trata de un compuesto no tricíclico, cuyo nombre químico es el metanosulfato de morfolina (19). Actúa por la inhibición de la recaptación de NA. No posee afinidad significativa por otros receptores centrales (adrenérgicos, muscarínicos, histaminérgicos, entre otros) (5,12). La Reboxetina se absorbe rápidamente por vía oral y con una dosis única de 4 mg/d; el pico máximo se obtiene a las 2 horas de su administración. La biodisponibilidad de la droga es del 60 % y este paso metabólico no es afectado por la presencia de alimentos. El tiempo de vida media del fármaco es de 13 horas, y se puede administrar dos veces por día. Circula unido a las proteínas en un 97 %. Si bien las rutas metabólicas de la droga no han sido suficientemente estudiadas in vivo, los pasos más importantes de este proceso son la dealquilación, la hidroxilación y la conjugación parcial o total con ácido glucurónico (22, 25). Los estudios realizados hasta el momento indican que la Reboxetina no presenta interacción con las enzimas del citocromo P450, especialmente la enzima CYP2D6. No obstante, se recomienda especial cautela cuando la droga es coprescripta con otros fármacos que se metabolicen mediante este sistema enzimático o presenten un margen terapéutico estrecho (antiarrítmicos, antipsicóticos, ATD TCA, ciclosporina, etcétera), pues los estudios de la droga realizados in vitro, indican que administrada en 2

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