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Psicofarmacología 1

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

inverso) en la

inverso) en la amígdala, la corteza cerebral y el septum. También comprobaron que los procesos de retención de memoria para las tareas de aprendizaje evitatorio del estrés (avoidance) fueron significativamente menores luego de la administración de flumazenil, un fármaco antagonista especifico de los receptores benzodiacepinicos. Es decir que el animal de laboratorio, con la administración del antagonista dejaba de retener en su memoria las conductas evitativas que le permitían escapar al estrés. Es dable pensar, entonces, que los diferentes procedimientos conductuales o psicoterápicos que previenen la percepción o elaboración (procesamiento) de nuevos factores, endogenos o exógenos, generadores de trastornos psicopatologicos, o que modifican los ya existentes deben, necesaria e ineludiblemente, transducirse en cambios o alteraciones biológicas. Con lo cual se concede sustrato biológico a los resultados de la psicoterapia, en contra de la suposición, no por difundida menos equivocada, de que solo los tratamientos farmacológicos son "biológicos". En este sentido, resaltamos que el mecanismo de acción en las terapias farmacológicas opera desde lo molecular hacia lo conductual (Figura 1); mientras que en las psicoterapias el proceso ocurre en sentido inverso: desde lo conductual y su experiencia subjetiva, hasta los cambios generados a nivel molecular, pasando por los niveles cognoscitivo y neurofisiológico. Nivel molecular Comprende la interacción droga-receptor, esto es la unión del fármaco a sus blancos (targets) moleculares y las propiedades emergentes derivadas. Así, los fármacos antidepresivos clásicos (típicos) tienden a incrementar los niveles de las monomanías: serotonina (5HT), noradrenalina (NA) y dopamina (DA), según sea su afinidad por los respectivos transportadores moleculares Na+ dependientes (SERT, NAT o DAT). Los IMAO ejercen su acción primaria bloqueando selectiva o no selectivamente las distintas isoformas de la monoaminooxidasa. Otros fármacos, como la mianserina y la mirtazapina, al bloquear auto y heterorreceptores &2 (de tipo presinaptico) también incrementan los niveles de NA (directamente) y de 5HT (indirectamente por la activación noradrenergica &1 de las neuronas serotonergicas, por mirtazapina: antidepresivo dual). Estos efectos iniciales de los transmisores aminergicos (esquematizados en la figura 2 en la NA) gatillan una serie de eventos adaptativos que tienden a corregir otros cambios también adaptativos generados por la exposición crónica a las emociones, la ansiedad y el estrés que generan profundas, marcadas y consistentes alteraciones estructurales, moleculares, fisiológicas y conductuales que conforman la base fisiopatologica de la depresión. Estos cambios son de tipo adaptativo por lo cual involucran cambios de la neuroplasticidad que pueden ocurrir en distintos niveles: up o down regulation de sitios receptores, cambios en segundos mensajeros, activación de factores de trascripción y eventos geonómicos relacionados como la síntesis de neurotrofinas y sus receptores que se traducen finalmente en cambios estructurales en neuronas hipocampales, serotonergicas, etcétera, con aumento de la extensión y ramificación de los árboles dendríticos y de sus espinas. NEUROTROFINAS Y DEPRESION Descubrimientos recientes sugieren que la medicación antidepresiva y las terapias electroconvulsivas actúan por medio del incremento en la producción de los factores neurotroficos propios del cerebro. Estas acciones deberían implicar deficiencias (en la depresión) en la producción de neurotrofinas endógenas, entre otras, el BDNF y la neurotrofina 3 (NT-3), citoquinas que promueven la función y el crecimiento de las neuronas serotonergicas en el cerebro adulto (Figura 3).

Las acciones se traducen en un robusto crecimiento de los terminales serotonergicos en sus dendritas y espinas que se correlacionan con la mejoría en la conducta de los animales en los modelos de desesperanza adquirida o luego de las inyecciones sistémicas de los glucocorticoides. También los antidepresivos elevan el RNAm para el receptor a BDNF de alta afinidad (TrkB). Las drogas estimulantes como la cocaína, y otras drogas psicoactivas que carecen de efecto antidepresivo, no fueron capaces de aumentar el BDNF ni los niveles de su receptor TrkB, aun cuando se administraron crónicamente. Al establecerse, por estos mecanismos, circuitos nuevos de procesamiento mejora el funcionamiento (nivel neurofisiológico), el procesamiento sistémico (en el nivel cognoscitivo) y aparecen cambios conductuales evidenciados en la mayoría de los indicadores clínicos (nivel psicológico) y de la conducta de la persona (nivel sociológico). Por otra parte, considerando la fisiopatología de la depresión en el nivel de los factores neurotroficos y la expresión génica se concede sustrato a los mecanismos por los cuales la repetición de episodios de estrés o depresión generan lesiones que incrementan la vulnerabilidad a la recurrencia de nuevos episodios. EFECTOS ADAPTATIVOS A NIVEL NEUROENDOCRINO: se traducen en la upregulation de receptores a glucocorticoides (GR) luego del tratamiento con antidepresivos, lo que al normalizar el mecanismo negativo de retroalimentación (supresión a la dexametasona) producen un descenso de los niveles aumentados de cortisol, ACTH y CRH con normalización del eje hipotálamo-pituitario-adrenal. Nivel neurofisiológico Corresponde a las respuestas a nivel celular generadas por la acción molecular de los fármacos y sus respectivas propiedades emergentes. En este nivel, la acción de los NT y los factores neurotroficos se evidencia en los cambios o efectos fisiológicos, en las descargas (firing) de las neuronas de origen de la innervación aminergica central y en sus prolongaciones y terminaciones axonicas. Estos cambios se manifiestan luego en el procesamiento sistémico. Debe tenerse muy en cuenta que las neuronas procesan en serie y en paralelo y que este proceso, que es simultaneo, genera a su vez cambios tanto

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